[发明专利]血浆激肽释放酶抑制剂及其用于治疗儿科遗传性血管性水肿发作的用途

说明书

本文提供了使用与活性血浆激肽释放酶结合的抗体用例如每两周约150mg或每四周约150mg的特定治疗方案来治疗和预防儿科亚群中的遗传性血管性水肿发作的方法。

相关申请

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2020年1月13日提交的美国临时申请号62/960,333的权益，所述临时申以引用的方式整体并入本文。

背景技术

血浆激肽释放酶是接触系统的丝氨酸蛋白酶组分，并且是不同炎性、心血管、感染(败血症)和肿瘤疾病的潜在药物靶标(Sainz I.M.等人,Thromb Haemost 98,77-83,2007)。接触系统在暴露于外来或带负电荷的表面中时被因子XIIa激活或者在内皮细胞表面上被脯氨酰羧肽酶激活(Sainz I.M.等人,Thromb Haemost 98,77-83,2007)。血浆激肽释放酶的激活经由其对因子XII的反馈激活来扩大内因性凝血，并且经由产生促炎症九肽缓激肽来增强炎症。作为循环中的主要激肽原酶，血浆激肽释放酶主要负责脉管系统中缓激肽的产生。血浆激肽释放酶的主要天然抑制剂C1抑制剂蛋白(C1-INH)的遗传缺陷导致遗传性血管性水肿(HAE)。HAE患者遭受急性疼痛性水肿发作，这种发作往往由未知的触发因素诱发(Zuraw B.L.等人,N Engl J Med 359,1027-1036,2008)。

发明内容

本文提供了使用能够结合和抑制呈活性形式的人血浆激肽释放酶(pKal)的抗体治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作、降低HAE发作率，或阻断HAE发作的方案，所述抗体为例如具有与DX-2930(又名SHP643，拉那鲁单抗(lanadelumab))相同的互补决定区(CDR)的抗体。

本公开的方面涉及用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)发作或降低HAE发作率的方法，所述方法包括在第一治疗期内向有需要的人类受试者施用包含与DX-2930相同的互补决定区(CDR)的抗体；其中在所述第一治疗期中，所述抗体每两周或每四周按多剂量以约150mg或300mg被施用给人类受试者；并且其中所述人类受试者患有、疑似患有HAE，或处于HAE的风险中并且是在2岁与小于12岁之间的儿科受试者。在一些实施方案中，所述人类受试者在2岁与小于6岁之间并且每四周以约150mg施用所述抗体。在一些实施方案中，所述人类受试者在6岁与小于12岁之间并且每两周以约150mg施用所述抗体。在一些实施方案中，所述人类受试者在2岁与小于6岁之间并且每四周以约300mg施用所述抗体。在一些实施方案中，所述人类受试者在6岁与小于12岁之间并且每两周以约300mg施用所述抗体。

在一些实施方案中，所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。在一些实例中，所述抗体包含由SEQ ID NO:3所示的重链可变区和/或由SEQ ID NO:4所示的轻链可变区。在一些实例中，所述抗体包含由SEQ ID NO:1所示的重链和由SEQ ID NO:2所示的轻链。在一些实施方案中，所述抗体是DX-2930(也称为拉那鲁单抗)。在一些实施方案中，所述抗体是(拉那鲁单抗(lanadelumab-flyo))。在一些实施方案中，所述抗体是皮下施用的。

在本文所述的任何方法中，所述抗体可以被配制成包含药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含磷酸钠、柠檬酸、组氨酸、氯化钠和聚山梨醇酯80。在一个实例中，磷酸钠的浓度为约30mM，柠檬酸的浓度为约19mM，组氨酸的浓度为约50mM，氯化钠的浓度为约90mM，并且聚山梨醇酯80为约0.01％。

在一些实施方案中，人类受试者患有I型或II型HAE。在一些实施方案中，人类受试者在第一治疗期之前具有每12周至少一次HAE发作的HAE发作率。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括在第一治疗期之后的第二治疗期向所述受试者施用所述抗体。

下文描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其他特征和优势将根据以下附图和几个实施方案的详细描述以及根据所附权利要求而显而易知。

附图说明