[发明专利]线粒体加强疗法

说明书

本发明提供了使骨髓提高白细胞产生率的方法和组合物。具体地，本发明提供了用于通过提供线粒体富集的细胞来提高受试者体内CD45+细胞水平的方法和组合物。进一步地，本申请提供了用于增加骨髓细胞结构、CD34+细胞的植入和分化的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2020年11月25日提交的美国序列号63/118,569和于2020年3月31日提交的美国序列号63/003,174的权益，两者的全部内容通过引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及与线粒体富集的细胞，更具体地涉及用于增进干细胞植入、增殖、归巢或存活以及改变干细胞分化模式的方法和组合物。

背景技术

线粒体是在大多数真核细胞中存在的膜结合细胞器，直径范围从0.5至1.0μm。线粒体存在于几乎所有的真核细胞中，并且数量和位置因细胞类型而异。线粒体含有其自己的DNA(mtDNA)和其自己的用于合成RNA和蛋白的机制。mtDNA仅含有37个基因，因此哺乳动物体内的大多数基因产物由核DNA编码。

线粒体在真核细胞中执行许多基本任务，诸如丙酮酸氧化、克雷布斯循环和氨基酸、脂肪酸和类固醇的代谢。然而，线粒体的主要功能是通过电子传递链和氧化磷酸化系统(“呼吸链”)生成作为三磷酸腺苷(ATP)的能量。线粒体参与的另外的过程包括产热、钙离子的储存、钙信号传导、程序性细胞死亡(凋亡)和细胞增殖。

细胞内的ATP浓度通常为1至10mM，并且ATP可以通过使用单糖和复合糖(碳水化合物)或脂质作为能源的氧化还原反应产生。对于要合成为ATP的复合燃料，其首先需要分解成更小、更简单的分子。复合碳水化合物水解成单糖，诸如葡萄糖和果糖。脂肪(甘油三酯)被代谢产生脂肪酸和甘油。

将葡萄糖氧化成二氧化碳的整个过程被称为细胞呼吸，并且可以从单个葡萄糖分子产生约30个ATP分子。ATP可以通过许多不同的细胞过程产生。三种用于在真核生物中生成能量的主要途径是糖酵解和柠檬酸循环/氧化磷酸化(两者都是细胞呼吸的组成部分)和β氧化。

由非光合真核生物造成的这种ATP产生大部分发生在线粒体中，该些线粒体可占典型细胞总体积的将近25％。已知各种线粒体病症由线粒体DNA中有缺损的基因引起。

白细胞是免疫系统的细胞，其参与保护身体免受感染性疾病和外来侵略者两者的侵害。白细胞包含不同类型的细胞，其可以通过其物理和功能特性进行区分。

骨髓是新血细胞产生或造血的主要部位。所有类型的造血细胞，包括白细胞，都是在骨髓中产生的。骨髓衰竭是不同疾病(例如，范可尼贫血)的主要病理特征。造血干细胞(HSC)移植疗法可以施用于需要治疗的受试者，以使在患有干细胞病症(例如，粘多糖贮积赫勒氏症)的患者中有缺陷的(deficient or defective)血细胞谱系等一种或多种血细胞类型增殖或再增殖。然而，虽然HSC具有显著的治疗潜力，但阻碍其在临床中使用的限制是与确保造血干细胞移植物在宿主中的植入相关的困难。

患者自身的免疫系统经常攻击外源性(自体、同种异体或同源)移植细胞并介导移植造血干细胞的排斥反应。为了避免排斥反应，在造血干细胞移植之前用免疫系统破坏剂治疗患者，例如，化疗剂或放射。不幸的是，在患者中诱导造血干细胞移植耐受性的努力经常导致严重的并发症。因此，需要新的组合物和方法来改善造血干细胞移植。