[发明专利]通过水存在下的甲基化制备MCL-1抑制化合物

权利要求书

1.一种用于合成化合物A、其盐或溶剂化物的方法：

其包括：

(a)将以下各项混合以形成混合物：

(i)选自下组的碱，该组由以下各项组成：非亲核碱、碱金属氢化物碱、碱金属氢氧化物碱、有机锂碱及其任何组合；和

(ii)包含化合物B、其盐或溶剂化物的溶液：

和

包含醚溶剂、非极性溶剂或其任何组合的有机溶剂；以及水，其中水与化合物B的摩尔比是在约0.1:1至约3:1的范围内；以及

(b)将该步骤(a)的混合物与MeX混合以形成包含化合物A的混合物，其中X是卤素。

2.如权利要求1所述的方法，其中，该碱包括六甲基二硅基氨基(“HMDS”)锂、HMDS钠、HMDS钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇锂、叔戊醇钠、叔戊醇钾、氢化钾、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、LiTMP、正丁基锂(n-BuLi)、正己基锂、1,1,3,3-四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或其任何组合。

3.如权利要求2所述的方法，其中，该碱包括六甲基二硅基氨基HMDS锂、HMDS钠、HMDS钾或其任何组合。

4.如权利要求3所述的方法，其中，该碱包括六甲基二硅基氨基钾(“KHMDS”)。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，该碱与化合物B的摩尔比是在约1:1至约5:1的范围内。

6.如权利要求5所述的方法，其中，该碱与化合物B的摩尔比是在约2.5:1至约4:1的范围内。

7.如权利要求5所述的方法，其中，该碱与化合物B的摩尔比是约3.0:1至约3.5:1。

8.如权利要求5所述的方法，其中，该碱与化合物B的摩尔比是约3.2:1。

9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，该有机溶剂选自下组，该组由以下各项组成：四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、庚烷、1,4-二噁烷及其组合。

10.如权利要求9所述的方法，其中，该有机溶剂包含THF。

11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，水与化合物B的摩尔比是在约0.5:1至约3:1的范围内。

12.如权利要求11所述的方法，其中，水与化合物B的摩尔比是在约1:1至约3:1的范围内。

13.如权利要求11所述的方法，其中，水与化合物B的摩尔比是约1.4:1至约1.6:1。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，X是碘。

15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，MeX与化合物B的摩尔比是在约1:1至约4:1的范围内。

16.如权利要求15所述的方法，其中，MeX与化合物B的摩尔比是约2.7:1。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，将该碱与该步骤(a)中的溶液在约5秒至约6小时的时间段内混合。

18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，将该碱与该步骤(a)中的溶液在5秒内混合。