[发明专利]通过水存在下的甲基化制备MCL-1抑制化合物

说明书

本文披露了一种用于合成化合物A：(A)或其盐或溶剂化物的改进方法，其通过化合物B：(B)或其盐或溶剂化物的甲基化进行；一种化合物A的结晶水合物；以及包含化合物A的结晶水合物的药物配制品。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年3月31日提交的美国临时申请号63/002,629、2020年8月26日提交的美国临时申请号63/070,630和2020年9月28日提交的美国临时申请号63/084,367的权益，其各自通过引用以其整体并入本文并且为了所有目的视为在此完全阐述。

背景技术

技术领域

本披露涉及用于通过((4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-羟基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氢-2'H,3H,5H-螺[1,19-亚乙烯基-16l6-环丁[i][1,4]氧氮杂卓并[3,4-f][1,2,7]硫杂二氮杂环十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮或其盐或溶剂的甲基化来合成充当髓细胞白血病1蛋白(Mcl-1)的抑制剂的(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氢-2'H,3H,5H-螺[1,19-亚乙烯基-16l6-环丁[i][1,4]氧氮杂卓并[3,4-f][1,2,7]硫杂二氮杂环十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮(化合物A)、其盐或溶剂化物的方法。

相关技术的描述

化合物(4S,7aR,9aR,10R,11E,14S,15R)-6'-氯-10-甲氧基-14,15-二甲基-10-{[(9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基]甲基}-3',4',7a,8,9,9a,10,13,14,15-十氢-2'H,3H,5H-螺[1,19-亚乙烯基-16l6-环丁[i][1,4]氧氮杂卓并[3,4-f][1,2,7]硫杂二氮杂环十六碳炔-4,1'-萘]-16,16,18(7H,17H)-三酮(化合物A)可用作髓细胞白血病1(“Mcl-1)的抑制剂：

人类癌症的一个共同特征是Mcl-1过表达。Mcl-1过表达阻止癌细胞经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)，使得这些细胞尽管存在广泛遗传损伤但仍存活。

Mcl-1是Bcl-2家族蛋白的成员。Bcl-2家族包括促细胞凋亡成员(诸如BAX和BAK)，其在活化后在线粒体外膜中形成同源寡聚物，这样导致孔形成及线粒体内容物的漏出，这是触发细胞凋亡的步骤。Bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(诸如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1)阻断BAX和BAK的活性。其他蛋白质(诸如BID、BIM、BIK和BAD)展现另外的调节功能。研究已显示，Mcl-1抑制剂可用于治疗癌症。MCl-1在多种癌症中过表达。

通过引用以其整体并入本文的美国专利号10,300,075披露了作为Mcl-1抑制剂的化合物A并且提供了一种用于制备该化合物的方法。然而，需要产生更大产率和纯度的化合物A，特别是用于商业生产化合物A的改进合成方法。

发明内容

在一方面，本文披露了一种用于合成化合物A、其盐或溶剂化物的方法：其包括：

(a)将以下各项混合以形成混合物：(i)选自下组的碱，该组由以下各项组成：非亲核碱、碱金属氢化物碱、碱金属氢氧化物碱、有机锂碱及其任何组合；和(ii)包含化合物B、其盐或溶剂化物的溶液：