[发明专利]具有GPR52促效活性的经取代的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-吡嗪

说明书

本发明涉及通式(I)的经取代的3‑苯氧基氮杂环丁烷‑1‑基‑吡嗪，其为GPR52的促效剂，适用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。另外，本发明涉及用作药剂的通式(I)的3‑苯氧基氮杂环丁烷‑1‑基‑吡嗪；包含该通式(I)的3‑苯氧基氮杂环丁烷‑1‑基‑吡嗪的药物组合物；及用于制备药物组合物的方法；及用于制造根据本发明的化合物的方法。

技术领域

本发明涉及通式(I)的经取代的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-吡嗪，其为GPR52的促效剂，适用于治疗中枢神经系统疾病及其他疾病。

另外，本发明涉及用作药剂的通式(I)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-吡嗪；包含该通式(I)的3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-吡嗪的药物组合物；及用于制备药物组合物的方法；及用于制造根据本发明的化合物的方法。

发明背景

人类GPR52是G蛋白偶联受体(GPCR)。在纹状体中发现人类中枢神经系统(CNS)内的最高表达程度(WO2016/176571)。在CNS的许多其他结构(包括皮质)中发现较低但重要的表达程度。GPR52几乎仅与人类及啮齿动物纹状体中的D2受体，及与人类及啮齿动物皮质中的D1受体共定位(WO2016/176571)。

D1受体一般为Gs偶联的，并因此刺激第二传讯者cAMP的产生及PKA的活性。相比之下，D2受体一般为Gi偶联的，并因此负调节cAMP的产生且导致PKA活性降低。

由于GPR52与皮质中的D1受体共定位，且因为GPR52及D1受体两者均为Gs偶联，所以GPR52促效剂应在功能上类似于D1促效剂，并因此显示对皮质功能及额叶功能低下的作用。已知数种化合物在皮质中作为D1促效剂发挥作用，所述化合物在皮质中增加皮质功能并解决额叶功能低下。

据报导，现有抗精神病药物的效用由D2拮抗剂对纹状体内中型棘状神经元(MSN)的活性介导。然而，D2拮抗剂产生副作用，例如运动症状及高泌乳素血症。由于GPR52几乎仅与纹状体中的D2受体共定位且因为GPR52为Gs偶联及D2为Gi偶联，所以GPR52促效剂应在功能上类似于D2拮抗剂，并因此显示抗精神病效用。此外，因为与D2拮抗剂相关联的许多副作用由D2受体介导，所以GPR52促效剂可避免与现有D2拮抗剂相关联的副作用。

基于表达模式、共定位、细胞内传讯及功能性质，表明GPR52是脑功能的重要调节剂，其与数种神经及精神疾患——包括下文中记载的那些——的治疗相关：

(1)额叶功能低下

前额叶皮质中的血流减少(额叶功能低下)具有数种神经病症的症状，包括与精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、躁郁症、严重抑郁症及与药物滥用相关联的额叶功能低下相关联的认知及负性症状。前额叶皮质中的多巴胺传递主要由D1受体介导，且D1功能障碍已与精神分裂症中的认知障碍及负性症状相关(Goldman-Rakic PS、Castner SA、Svensson TH、Siever LJ、Williams GV(2004)Targeting the dopamine D1 receptor inschizophrenia:insights for cognitive dysfunction.Psychopharmacology 174,3-16)。因此，用GPR52促效剂增加前额叶皮质中的功能适用于治疗与额叶功能低下相关联的症状。

(2)运动障碍

纹状体参与控制运动。纹状体的病理学与许多运动障碍相关联，包括特征为过度异常不自主运动的多动性运动障碍(称为过动症)。多动性运动障碍的实例包括震颤、肌张力障碍、舞蹈病、颤搐、手足徐动症、抽动/妥瑞氏症(Tourette’s syndrome)、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington’s disease)、肌阵挛及惊吓综合征、印板举动及静坐不能。