[发明专利]由C-1抑制剂耗尽的血浆生产免疫球蛋白制剂的方法

说明书

描述了一种用于由C1‑INH耗尽的血浆上清液制备免疫球蛋白G(IgG)富集级分的方法。从C1‑INH耗尽的血浆上清液中分离出免疫球蛋白G(IgG)富集级分提供了用于制造工艺的可替代起始材料。在本发明中，C1‑INH耗尽的血浆上清液在进一步加工之前用肝素进行处理。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年3月31日提交的美国临时专利申请序列号63/002,791的优先权，该美国临时专利申请据此以引用方式整体并入。

背景技术

血浆衍生的血液产品不仅被用于治疗多种血液病症，而且用于治疗其他来源的疾病。例如，来自人血浆的免疫球蛋白(IgG)产品在1952年首次用于治疗免疫缺陷。从那时起，IgG制剂已经广泛用于至少以下三大类医学病状：(1)免疫缺陷，诸如X连锁丙种球蛋白缺乏血症、低丙种球蛋白血症(原发性免疫缺陷)和特征为低抗体水平的获得性免疫低下病状(继发性免疫缺陷)；(2)炎性和自身免疫性疾病；以及(3)急性感染。

尽管IVIG治疗可极为有效地管控原发性免疫缺陷病症，但此治疗仅临时性替代体内不产生的抗体，而不能治愈该疾病。因此，依赖于IVIG疗法的患者需要反复给药，通常大约每月一次，持续终身。这种需要对IVIG组合物的持续生产提出了巨大的需求。然而，与通过重组DNA载体的体外表达产生的其他生物制剂不同，IVIG是从人血液和血浆捐献中分级分离的。因此，IVIG产品不能通过简单地增加生产量来增加。相反，可商购获得的IVIG的水平受到血液和血浆捐献的可用供应量的限制。

IVIG产品的商业供应商使用多种IVIG制备方法。当前IVIG生产方法的一个常见问题是在纯化工艺期间IgG的大量损失，估计为起始材料的总IgG含量的至少30％至35％。一个挑战是维持病毒灭活的质量和没有可能引起不良反应的杂质，同时提高IgG的产率。

在IVIG的当前生产水平下，可以认为产率的小幅增加实际上也是极有意义的。例如，在2007年的生产水平下，效率增加2％(等于增加56毫克/升)将另外产生1.5公吨IVIG。

在制造和配制血浆衍生的生物治疗剂时，必须考虑各种安全预防措施。这些包括用于去除和/或灭活血源性病原体(例如，病毒和细菌病原体)、抗补体活性和其他因使用捐献血浆而产生的不希望的污染物的方法。研究表明，施用高水平的酰胺分解活性可能导致不希望的血栓栓塞事件(Wolberg AS等人,Coagulation factor XI is a contaminant inintravenous immunoglobulin preparations.Am J Hematol 2000；65:30-34；以及AlvingBM等人,Contact-activated factors:contaminants of immunoglobulins preparationswith coagulant and vasoactive properties.J Lab Clin Med 1980；96:334-346；其公开内容出于所有目的据此以引用方式整体并入)。