[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂的儿科制剂

说明书

一种儿科剂型，用于给药超低剂量的具有多个团粒的活性药物成分，其中每个团粒基本上由小丸种子上的酪氨酸激酶抑制剂的包衣组成。酪氨酸激酶抑制剂包衣小丸在其上包衣有基本上由羟丙基甲基纤维素组成的包衣。根据本发明的活性包衣珠粒允许人类受试者以mg/kg为基础给药。这些团粒的总和包含在胶囊中，其形成了超低剂量的酪氨酸激酶抑制剂的单一剂量单位。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年3月30日提交的名称为“酪氨酸激酶抑制剂的儿科制剂”的美国临时专利申请号63/001,824的优先权和权益，其内容通过引用并入本文，就如在本文完全阐述一样。

背景技术

先天性心脏病(CHD)是新生儿中最常见的缺陷，其出现在约1％的活产婴儿中。美国有超过100万人患有一些形式的CHD，其中大多数人需要持续监测和治疗以防止心脏功能劣化。房室管缺损(AVCD)包括房室瓣和房室间隔的不同异常。在完整的形式中，发现了单个共同的房室瓣和房间隔缺损(圆中隔孔)，其在室间隔的入口部分中与后部室间隔缺损汇合。在部分形式中，有两个独立的右房室瓣和左房室瓣，其中带有裂开的二尖瓣、房间隔缺损(圆中隔孔)，并且没有室间隔连通。二尖瓣裂被认为是较不严重形式的AVCD。AVCD也是唐氏综合征儿童中最常见的CHD，并且也是在染色体和孟德尔疾病背景下最常与心脏外异常相关的结构性心脏缺陷之一。在与诺南综合征(NS)相关的AVCD中发现了不同的解剖特征。一般来说，这种缺陷属于部分类型，最终与主动脉下狭窄有关，这是由于副纤维组织和/或二尖瓣异常插入与左心室乳头肌异常所致。

先天性心脏病(CHD)发生在大约60-86％受RASopathy影响的患者中，RASopathy是一组具有RAS-MAPK通路异常的疾病。肺动脉瓣狭窄(PVS)和肥厚型心肌病是显示出与RASopathy的明显关联的最常见的缺陷。许多患有NS的人天生具有一些形式的心脏缺陷(先天性心脏病)，这是该疾病的一些关键体征和症状。一些心脏问题可能会在以后的生活中出现。与这种疾病相关的一些形式的先天性心脏病包括瓣膜疾病。肺动脉瓣狭窄是肺动脉瓣——即将心脏的右下腔(心室)与向肺部供血的动脉(肺动脉)分开的组织的活瓣——变窄。这是NS最常见的心脏问题，可能单独发生或与其他心脏缺陷一起发生。其他心脏疾病包括心肌增厚(肥厚型心肌病)。这是影响一些患有NS的人的心肌异常生长或增厚。患有NS的人中可能存在心脏结构缺陷。缺陷可能涉及分开心脏两个下腔室的壁上的孔(室间隔缺陷)，将血液输送到肺部供氧的动脉变窄(肺动脉狭窄)，或将血液从心脏输送到身体的主要血管(主动脉)变窄(主动脉缩窄)。此外，大多数患有NS的人中会出现心律不齐。在具有多发性雀斑样痣的NS(NSML)中CHD的范围更广，并且房室管缺陷(AVCD)家族是第三常见的心脏缺陷。大多数患有心血管疾病和RASopathy相关的先天性心脏病的患者需要多年的治疗。特别是，RASopathy相关的先天性心脏病通常与低死亡率相关。

不幸的是，不能治愈NS。目前的治疗旨在控制疾病的体征和症状。NS是一种终生疾病；心脏缺陷的严重程度决定了个体的预期寿命。因此，需要用对NS中发现的心脏病具有最大效果的低风险疗法来治疗患者的这种心血管疾病。

发明内容

如下所述，本发明包括抑制异常蛋白质酪氨酸磷酸化，例如Src家族酪氨酸激酶及其底物的磷酸化的组合物和药物制剂。

在一个方面，本发明包括治疗受试者中具有异常蛋白质酪氨酸磷酸化的心血管疾病或病症的儿科制剂，包括向有需要的受试者施用超低剂量的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其中TKI降低酪氨酸磷酸化的异常水平并改善受试者的至少一项心脏功能。