[发明专利]使用选择性糖皮质激素受体调节剂刺激抗肿瘤反应的方法

说明书

公开了改善具有实体瘤的癌症患者的免疫功能的方法。免疫功能的改善可减缓或停止肿瘤生长，并可减少肿瘤负荷。方法包括给予有效量的癌症治疗和非甾体糖皮质激素受体调节剂(GRM)或选择性GRM(SGRM)。癌症治疗可包括给予检查点抑制剂。GRM或SGRM给药可在癌症中诱导检查点抑制剂敏感性。免疫功能的改善可能包括CD8+T细胞活化增加、促炎细胞因子分泌增加、TNFα分泌增加、IFNγ分泌增加以及与GRM给药前的活化和分泌相比其他的变化。在实施方式中，免疫功能在GRM给予1、2、3或更多天后得到改善。通过本文公开的方法也可以改善其他患者特征。GRM包括杂芳基‑酮稠合的氮杂萘烷和八氢稠合氮氮杂萘烷GRM。GRM给药包括经口GRM给药。

背景技术

皮质醇是一种内源性糖皮质激素受体(GR)激动剂，对包括免疫系统在内的许多身体系统具有广泛影响。皮质醇过量与许多疾病有关，并导致许多疾病，包括库欣综合征、高血糖、高血压、激素紊乱、心理紊乱和其他疾病和紊乱。然而，即使在正常生理条件下，皮质醇活性也很明显。晨间血清皮质醇的正常范围为10-20μg/dL或276-552nM，超过其GR配体结合域的生化K_D。高晨间皮质醇为身体从夜间到白天的过渡做好准备，提高清醒度，并确保对外来物质的免疫反应得到缓和。皮质醇的作用始于与GR的结合。GR与皮质醇的结合导致受体激动、胞质NFκB信号转导的反式抑制、核转运和广泛免疫抑制转录程序的反式激活。

糖皮质激素受体(GR)介导的信号转导通路具有涉及免疫系统不同组分的动态生物学效应，并且它们的体内效应是不可预测的。例如，据报道，糖皮质激素同时具有免疫抑制作用(例如抑制促炎细胞因子、促进抗炎细胞因子、抑制树突细胞、抑制自然杀伤细胞、促进T调节细胞和诱导T细胞凋亡)和免疫增强作用。参见Hinrichs J.Immunother.2005:28(6):517-524。GR介导的信号转导通路对癌细胞的影响同样难以捉摸。据信活化GR信号转导通路会在某些类型的癌细胞中诱导细胞凋亡，例如恶性淋巴癌。参见Schlossmacher，J.Endocrinol.211：17-25(2011)。然而，也报告了其他和相反的影响(例如见美国专利第9149485号)。

最近，针对免疫检查点信号转导通路的免疫治疗已被证明在治疗癌症方面有效。这些通路抑制免疫反应，且对于维持自身耐受，调节外周组织中的生理免疫反应的持续和幅度，以及使得旁系组织损伤减至最低至关重要。据认为，肿瘤细胞可活化免疫检查点信号转导通路，以降低针对肿瘤组织的免疫反应的效力。这些免疫检查点信号转导通路中的许多由存在于参与免疫反应的细胞(例如T细胞)表面上的检查点蛋白与其配体之间的相互作用引发，因此它们可以容易地被试剂阻断或由检查点蛋白或配体或受体的重组形式调节。阻断由检查点蛋白诱导的免疫抑制途径的药物通常被称为检查点抑制剂，一些已经商业化。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4，或CTLA-4)抗体通过检查点蛋白CTLA4阻断免疫抑制途径，是这类免疫疗法中第一个获得美国食品和药物监督局(FDA)批准的。对额外免疫检查点蛋白(如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1))的阻断剂的临床发现表明，增强抗肿瘤免疫的机会广泛多样，以及产生持久的临床反应的可能性。

GR在大多数人细胞中表达，在免疫细胞中尤其丰富。内源性皮质醇对免疫系统的影响和程度，以及它们对免疫反应(包括抗肿瘤免疫反应)的可能后果，目前还不完全清楚。因此，需要改进与皮质醇过量相关的疾病、皮质醇对免疫系统的影响以及增强免疫相关治疗的方法和疗法。

发明内容