[发明专利]用于制备激酶抑制剂的方法

说明书

本发明涉及用于合成制备式I的c‑Met抑制剂或其药学上可接受的盐的方法。本发明进一步涉及用于合成制备c‑Met抑制剂、化合物1或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于合成制备化合物1·半富马酸盐的方法。本发明进一步涉及用于合成制备c‑Met抑制剂、化合物1和化合物1·半富马酸盐的大规模方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年4月30日提交的美国申请序列号63/017,739的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及用于制备式I的c-Met抑制剂或其药学上可接受的盐的方法。本发明进一步涉及用于制备c-Met抑制剂、化合物1或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于合成制备化合物1·半富马酸盐的方法。本发明进一步涉及用于合成制备c-Met抑制剂、化合物1和化合物1·半富马酸盐的大规模方法。

背景技术

人Axl属于受体酪氨酸激酶的Tyro3、Axl和Mer(TAM)亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的细胞外配体结合结构域。Axl在许多肿瘤细胞类型中过表达，最初是从患有慢性骨髓性白血病的患者中克隆的。当过表达时，Axl表现出转化潜力。据信Axl信号传导通过激活增殖和抗凋亡信号传导途径引起肿瘤生长。Axl已与癌症诸如肺癌、髓细胞性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌相关。Axl的过表达导致患有所指癌症的患者预后不良。

像Axl一样，Mer的激活传达导致肿瘤生长和激活的下游信号传导途径。Mer结合配体，诸如可溶性蛋白Gas-6。Gas-6与Mer的结合诱导Mer在其胞内结构域上的自磷酸化，从而导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最有可能是通过生成可溶性Mer细胞外结构域蛋白作为诱饵受体引起的。肿瘤细胞分泌可溶形式的细胞外Mer受体，其降低了可溶性Gas-6配体激活内皮细胞上的Mer的能力，从而导致癌症进展。

因此，需要抑制TAM受体酪氨酸激酶(诸如Axl和Mer)的化合物以及以高产率和高纯度生产所述化合物的方法，以用于治疗选定的癌症。

发明内容

在一方面，本发明包括一种用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法

所述方法包括使式II化合物

与式III化合物

在溶剂和碱的存在下接触，其中

LG是选自Cl、Br、I、HOAt、HOBt和有机三磷酸盐化合物的离去基团；

R₁选自卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-6环烷基；

R₂和R₃各自独立地选自卤代基和C_1-6烷基；

R₄选自卤代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、苯基和C_3-6杂芳基；