[发明专利]PTOTAC BTK降解剂的制备方法

说明书

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新颖的双功能化合物的制备方法，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

技术领域

本文披露了通过使BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的双功能化合物的制备方法，这些双功能化合物功能是将靶向的蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。

背景技术

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种通过小分子选择性敲除靶蛋白的新颖策略(Sakamoto KM等人,Proc Natl Acad Sci[美国科学院院报]2001,98:8554-9.；SakamotoK.M.等人,Methods Enzymol.[酶学方法]2005；399:833-847.)。PROTAC利用泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(Zhou P.等人,Mol Cell.[分子细胞]2000；6(3):751-756；Neklesa T.K.等人,Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017；174:138-144；Lu M.等人,Eur J Med Chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:251-259；)。泛素-蛋白酶系统的正常生理功能负责清除细胞中的变性、突变或有害蛋白质。泛素-蛋白酶体系统(UPS)，也称为泛素-蛋白酶体途径(UPP)，是一种常见的翻译后调节机制，负责正常和病理状态下的蛋白质降解(Ardley H.等人,Essays Biochem.[生物化学测定]2005,41,15-30；KomanderD.等人,Biochem.[生物化学]2012,81,203-229；Grice G.L.等人,Cell Rep[细胞报告].2015,12,545-553；Swatek K.N.等人,Cell Res.[细胞研究]2016,26,399-422)。泛素(在真核细胞中高度保守)是一种修饰分子，由76个氨基酸组成，经由涉及E1、E2和E3酶的一系列酶促反应共价结合并标记靶标底物。随后，经修饰的底物被26S蛋白酶体复合物识别以进行泛素化介导的降解。迄今为止，已经发现了两种E1酶，分别称为UBA1和UBA6。另一方面，约有40种E2酶和超过600种E3酶，提供了控制多种下游蛋白质底物活性的功能多样性。然而，仅成功劫持有限数量的E3泛素连接酶，用于小分子PROTAC技术：希佩尔-林道综合征肿瘤抑制蛋白(VHL)、小鼠双微体2同系物(MDM2)、细胞内细胞凋亡的抑制剂(cIAP)和小脑蛋白(cereblon)(Philipp O.等人,Chem.Biol.[化学生物学]2017,12,2570-2578)。