[发明专利]人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂

说明书

本申请阐述了式I化合物，包括其药学上可接受的盐，以及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物和方法。

发明领域

本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本发明提供了新的HIV抑制剂、含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本发明还涉及制备下文所述化合物的方法。

发明背景

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是HIV感染的结果。HIV仍然是一个主要的全球公共卫生问题。2015年，估计有3670万人感染HIV(包括180万儿童)，全球HIV流行率为0.8％。该数字的绝大多数生活在低收入和中等收入国家。同年，110万人死于AIDS相关疾病。

目前HIV感染个体的治疗由已获批的抗逆转录病毒剂的组合组成。目前有近四十多种药物被批准用于HIV感染，作为单一药剂、固定剂量组合或单一片剂方案；后两种含有2-4种批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，在病毒复制周期中靶向病毒酶或病毒蛋白的功能。因此，药剂被分类为核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)或进入抑制剂(一种，马拉韦罗(maraviroc)，靶向宿主CCR5蛋白，而另一种，恩夫韦地(enfuvirtide)，是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。此外，药代动力学增强剂(可比司他(cobicistat)或利托那韦(ritonavir))可与需要加强的抗逆转录病毒剂(ARV)联合使用。

尽管有各种药剂和药物组合，但仍然存在新的抗逆转录病毒药剂的医疗需求。高病毒异质性、药物相关毒性、耐受性问题和依从性差都可导致治疗失败，并可导致选择具有突变的病毒，从而对一种或多种抗逆转录病毒剂或甚至来自整个类别的多种药物产生耐药性(Beyrer,C.,Pozniak A.HIV drug resistance–an emerging threat to epidemiccontrol.N.Engl.J.Med.2017,377,1605-1607；Gupta,R.K.,Gregson J.,等人，HIV-1drugresistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviraltherapy in low-income and middle-income countries:a systematic review andmeta-regression analysis.Lancet Infect.Dis.2017,18,346-355；Zazzi,M.,Hu,H.,Prosperi,M.The global burden of HIV-1drug resistance in the past20years.PeerJ.2018,DOI 10.7717/peerj.4848)。因此，需要新的药物，其更易于服用，对耐药性的发展具有高的遗传障碍，并且相对于目前的药剂具有改善的安全性。在这种广泛的选择中，可用作优选的抗逆转录病毒疗法(ART)的一部分的新作用机制(MOA)仍可发挥主要作用，因为它们应有效对抗对当前药剂具有耐药性的病毒。使药物更容易长期服用或甚至终生服用的改进可包括以下全部或部分：减少的副作用、减少的药物-药物相互作用、增加的给药间隔或符合个体患者偏好的替代施用途径。提高安全性的目标明确地包括对任何会导致停止给药的毒性的高治疗指数，并且还可以包括减少的副作用或减少的药物-药物相互作用。在联合方案中使用较少的总药物的可能性也可能导致改善的依从性和安全性。增加的抗病毒靶标的效力，特别是如果在人血浆和血清白蛋白的存在下维持，也将导致剂量减少，并且可以直接和积极地影响给药的持续时间和治疗指数，而非副作用和毒性。总之，如果发现具有新作用机制的抗HIV药物，其也具有上述促进长期依从性和安全性的其它益处，则将实现对HIV感染患者的最大益处。