[发明专利]与人类CEACAM1/3/5特异性结合的新抗体及其用途

说明书

本发明涉及一种与huCEACAM1/3/5中的氨基酸表位序列PQQLFGYSWY(SEQ ID NO：11)特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的抗体或抗原结合片段优选地包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列，并且HCDR3包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，并且其中LCDR1包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO：5中所示的GAT或GATX的氨基酸序列，并且LCDR3包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列。

背景技术

跨膜蛋白癌胚抗原相关细胞粘附分子1(CEACAM1，也被称为胆汁糖蛋白(BGP)、CD66a和C-CAM1)是癌胚抗原家族(CEA)的成员，也属于免疫球蛋白超家族。CEACAM1与其他已知CEACAM蛋白包括CEACAM1(CD66a)、CEACAM6(CD66c)、CEACAM8(CD66b)和CEACAM5(CD66e，通常仅缩写为CEA)蛋白相互作用。它在从上皮细胞和内皮细胞到造血来源的细胞(例如免疫细胞)的广泛的细胞类型上表达。

已显示，CEACAM1蛋白可以在胃癌、肺癌和甲状腺癌以及恶性黑素瘤的肿瘤细胞中过表达，但在结肠直肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌中常常表现出下调。其他数据支持CEACAM1表达在血管生成、癌转移和肿瘤进展期间的中心参与。已将许多不同功能归因于CEACAM1蛋白，包括CEACAM参与多种生理和病理过程，包括细胞间通讯、细胞粘附、上皮分化、迁移、凋亡和促炎性反应的调控。CEACAM1也在先天性和适应性免疫应答的调节中发挥核心作用，它们通过形成嗜同性和嗜异性相互作用来调控这些免疫应答。例如，一方面，已显示CEACAM1是人类肠上皮内包含的活化T细胞的抑制性受体(参见例如W099/52552A1)。另一方面，已发现可溶性CEACAM8这种膜锚定CEACAM1受体蛋白的生理配体起到B细胞和T细胞的有效共刺激物的作用(US 8,501,192,B2)。其他报告表明，将与不同单克隆抗体(mAb)交联的T细胞受体或将淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)Opa蛋白衔接到CEACAM1，抑制T细胞活化和增殖。使用结合病原体黏附素如幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)的HopQ和梭杆菌属菌种(Fusobacter spp.)的CbpF的其他CEACAM时观察到类似的抑制效应。

CEACAM1不被正常黑素细胞表达，但在黑素瘤细胞上常见。有证据表明，CEACAM1的过表达可能与预后不良相关，并且在大多数转移性黑素瘤病例中检测到(参见例如WO2013/054331 A1)。在原发性皮肤黑素瘤病变上CEACAM1的表达强烈预测了预后不良的转移性疾病的发展。此外，与健康供体相比，在源自于转移性黑素瘤患者的NK细胞上观察到CEACAM1的表达提高。

有证据表明，CEACAM1在病毒感染过程中发挥重要作用。例如，已证实从CMV感染患者的蜕膜分离的淋巴细胞以提高的水平表达CEACAM1蛋白。蜕膜淋巴细胞上CEACAM1表达的提高可能降低局部免疫应答，并充当病毒开发的另一种机制，用于避免主要被活化的蜕膜淋巴细胞的识别和清除。已进一步显示，与低级别SIL和正常宫颈组织相比，在高级鳞状上皮内病变(SIL)中CEACAM1免疫染色显著增加。已提出，CEACAM1上调与HPV DNA在高级别SIL中的整合有关，并且CEACAM1是SIL和宫颈癌进展的重要生物标志物。总之，这个证据表明CEACAM1在各种不同病毒感染中发挥重要作用。此外，CEACAM1过表达可能充当各种不同病毒感染的标志物。

美国专利申请号20080108140公开了调节特异性免疫应答以在自身免疫疾病和需要组织移植的疾病的治疗中产生保护性免疫的方法。具体来说，它涉及通过提高CEACAM1蛋白在靶组织中的功能性浓度，以靶向方式抑制免疫应答。美国专利申请号20040047858公开了能够通过CEACAM1调节T细胞活性的特异性抗体及其在治疗免疫应答相关疾病(例如移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、癌症等)中的用途。