[发明专利]LNP023的结晶形式

说明书

本文描述了LNP023盐酸盐的结晶水合物形式及其制备工艺。此外，本文描述了包含LNP023盐酸盐的结晶水合物形式和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文所述的药物组合物可用于治疗由补体激活介导的疾病和障碍。

技术领域

本文描述了LNP023盐酸盐的结晶形式及其制备工艺。本文还描述了包含LNP023盐酸盐的结晶形式和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文所述的药物组合物可用于治疗由补体激活介导的疾病或障碍。

背景技术

LNP023属于补体途径的因子B抑制剂类，并且通过抑制或阻遏由C3激活引起的补体系统的扩增起作用，而与激活的初始机制无关。LNP023目前正处于开发之中，用于治疗或预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、C3肾小球病(C3G)、免疫球蛋白A肾病(IgAN)和膜性肾病(MN)。LNP023盐酸盐在化学上被指定为4-((2S,4S)-(4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基))苯甲酸盐酸盐，并且可以通过根据以下式(A)的化学结构表示

LNP023盐酸盐及其制备方法披露于WO 2015/009616中，将其通过引用以其全文并入本文。在WO 2015/009616的实例26d中，通过对所获得的无定形材料进行重结晶而获得呈结晶固体的LNP023盐酸盐，并且其特征在于X射线粉末衍射。此结晶形式在本文中称为形式A。

活性药物成分的不同固态形式通常具有不同的特性。固体形式的物理化学特性的差异可以对药物组合物的改进起关键作用，例如，由于活性药物成分的固态形式的改进，具有改进的溶出曲线或改进的稳定性或保质期的药物配制品可变得容易获得。而且，可以改进配制和制造过程中对活性药物成分的加工或处理。因此，活性药物成分的新固态形式可以具有期望的加工特性。与先前已知的固体形式相比，它们更容易处理，更适合储存，或允许更好的纯化。

WO 2015/009616的LNP023 HCl的结晶“形式A”具有使其不太适合大规模制造过程的某些特性。因此，需要更稳定的LNP023 HCl形式。

因此，需要提供固态形式的LNP023盐酸盐，其具有允许可靠地生产包含LNP023盐酸盐的安全且有效的药物产品的物理化学特性。

发明内容

本披露提供了LNP023盐酸盐的结晶水合物形式，其在下文中也称为“形式HB”。LNP023盐酸盐的“形式HB”对于旨在用于口服固体剂型的原料药具有良好的物理化学特性。

LNP023的形式HB的有利特性包括化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、溶解度、溶出度、形态、结晶度、流动性、可压实性和可润湿性。因此，这些特性使得形式HB适合于大规模制造过程。

在一个实施例中，形式HB是在药物加工和储存过程中在物理和化学方面稳定的LNP023盐酸盐的相纯、高度结晶形式。形式HB是热力学上更稳定的形式，并且可以最大限度地减少转化为其他形式的可能性。形式A在一定条件下可以转化为形式HB。使用化合物的热力学稳定形式受到高度赞赏，因为当使用最稳定的形式时，可以排除在原料药的制造过程和储存期间可能发生的从例如形式A到形式HB的转化或多晶型转化。这确保了可靠的生物利用度，并因此确保了药物产品的一致功效。

缩写

PXRD 粉末X射线衍射

SXRD 单晶体X射线衍射

FTIR 傅里叶变换红外线

ATR 衰减全反射

DSC 差示扫描量热法

DVS 动态蒸气吸附

TGA 热重量分析

MS 质谱法

NMR 核磁共振