[发明专利]包含D-氨基酸的拉瑞唑来衍生物

说明书

本发明提供了组合物，其包含有效量的用于促进紧密连接完整性的具有氨基酸序列Gly‑Gly‑(d)Val‑(d)Leu‑(d)Val‑(d)Gln‑(d)Pro‑Gly(SEQ ID NO:6)的肽，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。本发明进一步提供了在有需要的患者中使用用于促进紧密连接完整性的拉瑞唑来衍生物组合物的方法。

技术领域

本发明提供了用于治疗和预防与紧密连接通透性(包括肠上皮的紧密连接通透性)相关的疾患的组合物、制剂和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年4月15日提交的美国临时申请第63/010,135号和2020年11月17日提交的美国临时申请第63/114,756号的优先权和利益，所述美国临时申请据此通过引用以其整体并入。

以电子方式提交的文本文件的描述

随本申请以电子方式提交的下面的文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名称：“NMT-024PC_ST25.txt”；记录日期：2021年4月15日；文件大小：2,378字节)。

背景技术

肠上皮是形成胃肠(GI)道的小肠和大肠的腔面的细胞层，并且代表外部环境和内部环境之间的最大界面(超过400m²)。肠上皮具有两个重要功能：吸收营养，以及提供抵御有害环境物质诸如细菌、病毒、毒素和食物过敏原的屏障。

肠上皮的屏障特性由称为紧密连接的特殊质膜结构调节。紧密连接的改变可能导致肠屏障功能的破坏和肠通透性的增加。完整的肠屏障可防止病原体、抗原、内毒素和其他促炎物质渗透到体内，而肠不完整性允许它们进入，这可能引发局部或全身性的炎性疾病。

拉瑞唑来是促进紧密连接完整性的肽剂。拉瑞唑来具有氨基酸序列：Gly Val LeuVal Gln Pro Gly(SEQ ID NO:1)，并且可以被配制用于在GI的受累部分(例如，小肠和/或大肠)中靶向释放或者被递送至其他表现出紧密连接完整性降低的组织。拉瑞唑来已被描述为表现出反向剂量反应，其中较高剂量显示出减弱的活性或根本没有活性。这种反向剂量反应可能会限制药物的整体功效，并且需要不合意的给药方案。

因此，仍然需要对上皮或内皮屏障功能障碍的有效治疗。

发明内容

本发明提供了涉及改善组织中紧密连接完整性的药物组合物和方法。该药物组合物包含有效量的用于促进紧密连接完整性的具有含有一种或多种(d)-氨基酸的氨基酸序列SEQ ID NO:1(Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly)的肽。在各种实施方案中，该药物组合物包含具有氨基酸序列Gly-Gly-(d)Val-(d)Leu-(d)Val-(d)Gln-(d)Pro-Gly(SEQ IDNO:6)的肽。这种肽，在本文中也称为“(d)-拉瑞唑来”或“全d-拉瑞唑来”，与拉瑞唑来相比，在实质上较低的浓度下有效促进上皮和内皮组织的紧密连接完整性。因此，在各种实施方案中，该药物组合物含有少于约0.5mg的该肽。例如，该组合物可以含有约0.25mg或更少的该肽，或约0.1mg或更少的该肽。此外，在一些实施方案中，(d)-拉瑞唑来表现出减少的由肽片段(例如，由刷状缘酶产生)引起的抑制，因此表现出不太突出的反向剂量反应。在这些实施方案中，该肽在较高浓度下比拉瑞唑来更有效。因此，在一些实施方案中，本发明考虑了药物组合物含有多于约0.5mg的该肽。例如，该组合物可以含有约0.75mg或更多的该肽，或约1.0mg或更多的该肽，或约2.0mg或更多的该肽。

在各种实施方案中，该肽被配制用于肠内、肠胃外、鼻内或肺部递送，以促进靶组织中上皮和/或内皮紧密连接的完整性。