[发明专利]免疫刺激性组合物

说明书

本发明涉及包含脂质体‑核酸复合物的免疫刺激性组合物，其中所述复合物含有(1)脂质体，就其脂质而言，其包含第一脂质和第二脂质或由其组成，其中所述第一脂质是两性离子脂质且所述第二脂质是阳离子脂质，和(2)一种或多种免疫刺激性寡核苷酸和/或一种或多种多核苷酸。本发明进一步涉及所述免疫刺激性组合物的某些用途及其制备方法。具体而言，本发明涉及包含脂质体‑核酸复合物的免疫刺激性组合物中的两性离子脂质用于诱导I型干扰素免疫应答和/或减少或者甚至绕过TLR‑介导的免疫应答的用途。

发明领域

本发明涉及包含某些脂质体-核酸复合物的免疫刺激性组合物、其某些用途及其制备方法。具体而言，本发明涉及包含脂质体-核酸复合物的免疫刺激性组合物中的两性离子脂质用于诱导I型干扰素免疫应答和/或减少或甚至绕过TLR-介导的免疫应答的用途。

发明背景

脊椎动物的免疫系统已经进化出用于识别入侵病原体的防御机制。为了打败入侵病原体、诸如微生物，脊椎动物具有先天性和适应性免疫系统。先天免疫系统形成第一道防线并允许针对外来抗原的相当非特异性的免疫应答，而适应性免疫系统形成第二道防线并引发高度特异性的免疫应答。然而，高度特异性的适应性免疫应答仅在首次暴露于新病原体后缓慢发展。

先天免疫系统中的主要参与者是吞噬细胞，诸如树突状细胞、粒细胞或巨噬细胞以及几种类型的先天样淋巴细胞。由先天免疫系统介导的应答取决于对许多微生物中发现的保守分子模式(所谓的病原体相关分子模式(PAMP))的识别。微生物PAMP包括核酸、脂质和蛋白，其由先天免疫系统的模式识别受体(PRR)检测。Toll-样受体(TLR)作为PRR发挥关键作用。例如，TLR4识别脂多糖(LPS)，并且在核酸感应TLR (尤其包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，其都位于核内体膜中)中，TLR9感应未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸作为危险信号。在激活后，不同的PRR引发不同的促炎信号传导途径，这依赖于例如激活的B-细胞的核因子“κ-轻链增强子”(NF-κB)或干扰素调节因子(IRF)或两者。尽管NF-κB的激活通常导致促炎细胞因子的表达，但激活的IRF通常引起I型干扰素(IFN)的产生。I型干扰素(IFN)是由受感染细胞分泌的多肽，并且具有三种主要功能。首先，它们在受感染细胞和邻近细胞中诱导细胞内在的抗细菌状态，由此限制感染性病原体的传播。其次，它们以平衡的方式调节先天免疫应答，其促进抗原呈递和自然杀伤细胞功能，同时抑制促炎途径和细胞因子产生。第三，它们激活适应性免疫系统，特别是通过促进高亲和力抗原特异性T和B细胞应答的发展，且由此促进免疫记忆。

不幸的是，病原体特异性防御机制并不总是足够有效，因为一些个体直到感染开始或进展太远后才发展获得性抗性，并且在一些情况下，病原体已经进化出隐蔽的方式来逃避脊椎动物的获得性防御。

迄今为止，抗生素被广泛用于治疗人类和动物中的细菌性感染性疾病。然而，尤其是大规模畜牧业生产者迫切需要抗生素的替代品。这主要存在两个原因。首先，消费者对不含抗生素的肉类和奶制品的需求越来越大，且其次，抗生素抗性病原体的出现已经表明向大量群体预防性施用抗生素的危险。旨在解决该问题的一个研究途径是寻找刺激宿主的免疫系统的方式使得其可以更好地自行击败入侵病原体、和/或开发具有合适佐剂的疫苗。然而，在这方面，仍然非常需要有效的免疫刺激性组合物以及产生此类组合物的方法。