[发明专利]用于制备羟基化环戊基嘧啶化合物的方法

权利要求书

1.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，

其中所述方法包括连续流动反应，所述连续流动反应包括使式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐环化，

其中：

R¹为氨基保护基团；并且

M为MgX，其中X为Br。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述连续流动反应包括：

(a)使式(III)化合物或其药学上可接受的盐

其中：

R¹为氨基保护基团；并且

R³为溴；

与Mg金属化剂接触以形成式(I)化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(III)化合物为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，

其中R¹为氨基保护基团。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述金属化剂为iPrMgBr。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在配位醚溶剂或非配位非极性溶剂或其混合物中进行。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在配位醚溶剂中进行。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述连续流动反应在非配位非极性溶剂中进行。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述配位醚溶剂为EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF或其混合物。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述非配位非极性溶剂为己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物。

10.根据权利要求4至9中任一项所述的方法，其中所述iPrMgBr在MeTHF中。

11.根据权利要求3至10中任一项所述的方法，其中所述式(IV)化合物在EtOEt、MeOtBu、iPrOiPr、二噁烷、cPentylOMe、THF、MeTHF、己烷、庚烷、甲苯、或二甲苯、或其混合物中。

12.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(IV)化合物在包含MeTHF和甲苯的混合物中。

13.根据权利要求4至12中任一项所述的方法，其中将所述iPrMgBr添加到所述式(IV)化合物中。

14.根据权利要求2至13中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，所述式(III)化合物被转移至所述式(II)化合物并且所述式(II)化合物被转移至Mg-亚胺复合物；

并且R¹为氢或氨基保护基团，并且其中在步骤(b)中，将水性酸式盐添加到从步骤(a)获得的混合物中，从而形成所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述Mg-亚胺复合物为在悬浮液中的固体。

16.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，

所述方法包括以下步骤：

(a)将式(IV)化合物

在甲苯和MeTHF的混合物中增溶；

(b)将在MeTHF中的iPrMgBr添加到步骤(a)的增溶的化合物中，从而形成为在悬浮液中的固体的Mg-亚胺复合物；

(c)添加水性酸式盐；

(d)添加在水中的碱；并且

(e)分离所述式(I)化合物。