[发明专利]用于制备羟基化环戊基嘧啶化合物的方法

说明书

本文提供了一种用于合成依帕他赛的中间体的方法，其与大规模生产(R)‑5‑甲基‑4‑(哌嗪‑1‑基)‑5,6‑二氢‑7H‑环戊二烯并[d]嘧啶‑7‑酮相关。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年6月16日提交的欧洲专利申请EP20180148.7的权益和优先权，该专利申请的内容全文以引用方式并入本文。

技术领域

本文提供了一种用于合成依帕他赛的中间体的方法，其与大规模生产(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮及其N-保护的衍生物相关。

背景技术

AKT(也称为蛋白激酶B)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其在某些人肿瘤中过表达。依帕他赛是一种AKT抑制剂，目前正在临床试验中进行评估，用于治疗实体瘤、胃癌和前列腺癌。依帕他赛在例如美国专利号8,063,050(参见例如实例14)以及国际专利申请公开号WO 2008/006040中公开。

(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮或其N-保护的衍生物用作合成依帕他赛的中间体。制备该中间体的各种不同方法在例如国际专利申请公开号WO 2013/173736、国际专利申请公开号WO 2013/173768和国际专利申请公开号WO2016/049414中有所报道。

(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮或其N-保护的衍生物，其中R¹为氢或氨基保护基团。

然而，众所周知，扩大化学方法的规模可能会导致意想不到的情况，诸如杂质增加或产量降低。因此，需要提高产量和/或减少杂质的改进的依帕他赛合成方法。

发明内容

本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。

本文提供了一种用于制备(R)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-7H-环戊二烯并[d]嘧啶-7-酮(式(1)化合物，其中R¹为氢)的方法，其中该方法包括连续流动反应。还提供了一种用于制备其N-保护的衍生物(式(1)化合物，其中R¹为氨基保护基团)的方法。

在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物或其药学上可接受的盐环化，以提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或氨基保护基团；并且

M为Li或MgX，其中X为Br或I。

在某些实施例中，R¹为氨基保护基团。

在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，

或其药学上可接受的盐环化，其中：

R¹为氢或氨基保护基团；并且

M为Li或MgX，其中X为Br或I。

在某些实施例中，R¹为氨基保护基团。

在一个实施例中，上述连续流动反应包括使式(II)化合物，

或其药学上可接受的盐环化，其中：

R¹为氢或氨基保护基团；并且

M为MgX，其中X为Br或I。