[发明专利]胰腺炎的治疗方法

说明书

本发明公开了一种用于预防和/或治疗胰腺炎的组合物和预防和/或治疗胰腺炎的方法。该组合物包括芳基乙烯化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为活性成分。本发明还公开了所述芳基乙烯化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于预防和/或治疗患者胰腺炎或用于治疗患者胰腺炎的一种或多种症状的药物中的用途。该方法包括向有需要的受试者施用有效量的芳基乙烯化合物、其异构体、药学上可接受的盐或其溶剂化物。

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2020年6月22日提交的第16/908,195号美国申请的权益，其全部内容通过引用结合于此。

政府利益声明

本申请中描述的研究得到了由韩国科学和信息通讯部、贸易、工业和能源部、卫生和福利部(授权号：HI19C0760)资助的Daegu-Gyeongbuk/Osong医疗集团RD项目的授权的支持。

技术领域

本公开包括用于治疗急性胰腺炎的方法和组合物。在一个方面，本公开内容涉及使用分子减少或防止胰腺内胰腺消化酶分泌。该分子用于预防胰腺腺泡细胞中线粒体功能障碍和自噬功能障碍，这导致预防胰腺消化酶的不成熟活化和胰腺的自身消化。本公开还涉及通过施用该分子治疗患有胰腺炎的哺乳动物的方法。

背景技术

在哺乳动物中，胰腺，一种结构上类似于唾液腺的大腺体，含有负责产生消化酶的腺泡细胞和分泌大量碳酸氢钠溶液的导管细胞。胰腺腺泡细胞的生理功能是合成、转运、储存和分泌消化酶。这是通过内质网(ER)、高尔基体、内溶酶体系统、储存和分泌细胞器以及线粒体的协调和连续作用实现的。合并的分泌产物称为“胰液”；该液体通过胰管流入十二指肠。胰液的精确组成似乎受食糜中的化合物类型(碳水化合物、脂质、蛋白质和/或核酸)的影响。

胰液由各种蛋白酶(胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶)、核酸酶(RNase和DNase)、胰淀粉酶和脂肪酶(胰脂肪酶、胆固醇酯酶和磷脂酶)组成。这些酶中的许多最初由腺泡细胞以无活性形式合成为酶原，例如胰蛋白酶合成为胰蛋白酶原。这些酶以级联方式活化，其中，最初，胰蛋白酶通过肠激酶的蛋白水解切割而活化。胰蛋白酶原还可以被胰蛋白酶自激活。胰蛋白酶又激活胰凝乳蛋白酶原和羧肽酶原两者以形成它们的活性蛋白酶对应物。通常只有当酶进入肠粘膜时才激活它们，以便防止胰腺的自身消化。作为防止过早活化的内在对抗机制，腺泡细胞另外分泌胰蛋白酶抑制剂。该抑制剂防止分泌细胞内和胰腺管中的蛋白水解酶过早活化。随后，抑制胰蛋白酶活性也阻止其它蛋白酶的活化。

胰腺炎是一种涉及胰腺炎症的严重医学病症，并且当过量胰蛋白酶使胰蛋白酶抑制剂的供应饱和时，可发生胰腺炎。胰蛋白酶在胰腺腺泡细胞中的积累可能是由于胰蛋白酶抑制剂的生产不足或胰蛋白酶生产过量所致。在急性或慢性胰腺炎中，这种沉淀形成炎症，炎症表现为胰腺酶在器官内的释放和活化，从而导致胰腺自体消化的开始。在许多急性胰腺炎的病例中，该病症可导致死亡。遗传因素、胆结石和酒精滥用是与胰腺炎的发展相关的主要因素之一。目前的范例是胰腺炎是由腺泡细胞损伤引发的，导致实质坏死和炎症，这是疾病的主要病理特征。在科学和临床中，已了解并广泛记载了慢性胰腺炎(CP)是由反复发作的急性胰腺炎(AP)引起的，或者可以在没有先前的AP的情况下发生。

AP是人类胃肠相关并发症的主要原因，主要的病因学因素是胆结石的形成。尽管AP最常见的严重程度是轻度至中度，但由于持续的多器官功能障碍，患者的致死率显著升高(大约3人中有1人)。另外，一些研究已经证明，患有遗传性胰腺炎的患者在编码消化酶的基因中携带突变。然而，已经报道这些患者反复发作，属于会发展为CP而不是严重AP的高风险组。