[发明专利]作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂

说明书

本发明涉及新型液体药物组合物，其包含蛋白质，优选如本文所定义的抗体，以及一种或多种选自TPGS、PVA、T1107、Px338、Px407、TMN‑6、15‑S‑15、Chol‑PEG和SL的表面活性剂。

技术领域

本发明涉及水性蛋白质制剂领域，特别是它们在储存时抵抗可见颗粒形成的稳定作用。

背景技术

随着于1982年成为第一个获得批准的重组生产的生物制药药物，生物制品作为重组疗法(也称为生物药剂学)的成功故事开始了[1]。如今，生物药剂学是一个主要分支，也是一个快速增长的市场，越来越多的产品正在开发中[2]。作为两亲性大分子，蛋白质具有进入并蓄积在界面处的倾向，它们可能会聚集在那里。因此，需要保护蛋白质免受界面和界面应力的影响，以保证产品的稳定性。界面应力可能在产品制造的许多阶段(例如，冷冻、解冻、过滤、泵送和填充操作)出现，也可能在运输、储存和向患者施用期间出现[3-5]。蛋白质聚集可能导致亚可见和/或可见颗粒的形成增加，甚至可能导致药物功效或安全性丧失(即在免疫原性反应的情况下)。因此，通过防止蛋白质聚集来保持制剂稳定性至关重要[6-8]。鉴定并描述了避免蛋白质聚集的不同聚集机制和缓解策略[9]。一种通用方法是向制剂中添加表面活性剂等赋形剂[10]。表面活性剂是抵抗界面应力的有效稳定剂，导致两亲性蛋白质在界面处的吸附被抑制或降低。描述了表面活性剂如何保护蛋白质的两种机制模型：(1)表面活性剂-蛋白质复合物的形成和(2)表面活性剂在界面处的优先竞争吸附的主要机制[4,11-14]。

由于经过验证的安全性和功效，三种非离子表面活性剂已用于市售生物制品的制剂研发：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80(也称为吐温)或三嵌段共聚物泊洛沙姆188(或)。众所周知，聚山梨醇酯(PS)在空气-水界面(在搅动和搅拌应力期间存在)[15,16]和硅油-水界面(主要见于预填充注射器中[17-19]，但也见于各种其他应力如冷冻/解冻和冷冻干燥期间[20])两者处都是出色的稳定剂。因此，这类表面活性剂在商业产品中使用最广泛[21,22]。然而，PS也是化学不均匀混合物，主要由具有多达三个不同脂肪酸侧链的乙氧基化山梨聚糖主链组成，导致供应商和批次之间的材料差异很大[23-25]。除此之外，聚山梨醇酯可以通过氧化或水解降解，这可能导致以下问题：(1)对于蛋白质抵抗界面应力的保护作用降低，这可能伴随蛋白质颗粒形成；和/或(2)PS降解产物对蛋白质稳定性的负面影响[25-27]。关于PS降解的进一步研究报告了酯键的酶促裂解，这可能是由来自宿主细胞蛋白质的杂质所引起的[28,29]。水解和酶促途径均可产生溶解度有限且具有形成亚可见和可见颗粒倾向的游离脂肪酸(FFA)降解物[27,30,31]。

相比之下，据报道，泊洛沙姆188(Px)更稳定，它由通过疏水性更强的聚环氧丙烷(PPO)中间嵌段连接的两个亲水性聚环氧乙烷(PEO)单元组成[32,33]。与PS80(HLB＝15.0)相比，Px188更具亲水性(HLB24)的特性被假设有助于增加Fc融合蛋白在预充式注射器中硅油水界面处的吸附[19]。据报道，Px188在小瓶中形成蛋白质-硅油颗粒的风险更大。这可能对使用Px188作为稳定剂提出挑战，特别是在预充式注射器(PFS)中，这取决于蛋白质分子特性、硅油的量和药物产品配置的其他特征，因为这些设备使用硅油作为润滑剂，这可能是在PFS中存储的生物制药产品中检测到的大部分颗粒的原因[8、34、35]。