[发明专利]用于DWARF开放阅读框的腺相关病毒载体

说明书

公开了用有效量的重组腺相关病毒(rAAV)病毒体来治疗对象(例如患有心肌病或处于心肌病之风险中的那些)的方法，所述rAAV病毒体包含AAV衣壳和表达盒，所述表达盒包含与启动子有效连接的编码DWORF多肽的多核苷酸。还公开了与其相关的组合物和药盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年7月7日提交的美国临时申请No.63/048,743的优先权权益，其内容通过引用整体并入本文。

关于联邦政府资助的研究和开发的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的HL141630、HL130253、HL138426、HD087351和AR067294下在政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。

参考序列表

本申请通过EFS-Web电子提交并且包括.txt格式的电子提交的序列表。该.txt文件包含标题为“UTFDP3586WO_ST25.txt”的序列表，其创建于2021年6月24日且大小为17千字节。该.txt文件中包含的序列表是说明书的一部分并通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及用于在对象中治疗或预防心脏病(例如，心肌病)的组合物和方法。特别地，本公开内容涉及用于治疗心脏病(例如，心肌病)的包含与治疗性基因产物可操作性连接的心脏特异性启动子的载体。

背景技术

心肌病导致约一半的心脏相关死亡。据估计，约1/250至1/10,000的成年人受某种形式的心肌病的影响(McKenna et al.Circ Res.121:722-730(2017))。尽管在筛查、诊断和治疗策略方面做出了重大努力，但心肌病的患病率和心肌病相关死亡的发生率仍然很高(Brieler Am Fam Physician.96:640-646(2017))。

心肌病是指当心脏的泵血能力降低时发生的一系列心脏病症。心脏肌肉正常功能的降低例如收缩功能障碍可导致心肌梗死、心力衰竭、血凝块、瓣膜问题和心脏骤停。心肌病可分为原发性和继发性类别，从而导致不同的表型(McKenna et al.Circ Res.121:722-730(2017))。原发性心肌病可以是遗传性的、获得性的或混合病因学的。遗传性心肌病是遗传性的并且包括致心律失常性右心室发育不良、肥厚性离子通道病症、左心室紧缩和线粒体肌病。获得性心肌病主要由导致心脏并发症的非继发性、非遗传原因引起的，并且包括心肌炎，围产期、心动过速诱发的心肌病和应激诱发的心肌病。具有混合病因学的心肌病是由非遗传和遗传因素的组合引起的，并且包括扩张型心肌病和限制型心肌病。继发性心肌病是指由心血管外原因引起的心脏病。继发性心肌病的根本原因可以是内分泌性的、感染、暴露于毒素、自身免疫相关的、营养的和/或神经肌肉性的。

心肌细胞在心肌病病理学中起着核心作用。心肌细胞(cardiomyocyte)，也称为心脏肌肉细胞、心脏肌细胞或心肌细胞(myocardiocyte)，是构成心脏肌肉的心脏细胞并负责使心脏作为泵发挥作用的收缩功能。具有降低心肌细胞的能力以正常发挥功能的许多机制(Dadson et al.Clin Sci(Lond)131:1375-1392(2017))。在致心律失常性右心室心肌病中，心肌细胞逐渐被纤维化组织替代，导致心肌细胞的电隔离和心室心肌的萎缩，所述心室心肌是负责心脏收缩功能的主要结构。在线粒体心肌病中，ATP产生不足对具有高代谢需求的心肌细胞的收缩功能具有直接影响。由于调节酶(例如肌浆网/内质网钙ATP酶(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA))的活性丧失，由正常Ca²⁺离子释放、摄取和隔离过程丧失造成的收缩功能异常也导致出现心肌病(Lennon et al.Int J MolMed.7:131-41(2001))。

需要用于心肌病的治疗策略。靶向控制心脏细胞的异常收缩功能的机制是有效的方法。