[发明专利]包含二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含具有作为5‑HTsubgt;4/subgt;受体激动剂的活性的(S)‑N‑(1‑(2‑((4‑氨基‑3‑硝基苯基)氨基)‑6‑丙基嘧啶‑4‑基)吡咯烷‑3‑基)乙酰胺或其药学上可接受的盐和酸化剂；以及制备所述药物组合物的方法。

技术领域

本发明涉及包含具有作为5-HT₄受体激动剂的活性的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

下文的式1的二氨基嘧啶衍生物具有化学名称(S)-N-(1-(2-((4-氨基-3-硝基苯基)氨基)-6-丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺。式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)起5-HT₄受体激动剂的作用，因此可用于预防或治疗作为胃肠疾病之一的胃肠蠕动功能障碍，如胃食管反流病(GERD)、便秘、肠易激综合征(IBS)、消化不良、术后肠梗阻、胃排空延迟、胃轻瘫、假性肠梗阻、药物诱导的延迟转运或糖尿病性胃弛缓(WO2012/115480)。

式1

WO 2019/221522披露了改进的用于制备式1的二氨基嘧啶衍生物或其盐的方法，连同新型晶型及其制备方法。

当将式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐配制成用于口服施用的组合物时，可以考虑将其配制成常释(IR)药物组合物的形式，该形式具有如下吸收机制：活性成分常释于胃中，然后递送到小肠。为了配制成这种常释药物组合物，需要使得胃中pH变化的影响，例如与食物或共同施用的药物(例如，抗酸药等)相关的影响最小化。在进食状态下，胃中的平均pH范围为pH 3至pH 5(即，不是恒定的)，并且可显示出更高的pH，这取决于个体。抗酸药等药物的共同施用也会增加胃中的pH。当根据常规的配制方法配制受胃中的pH环境影响的药物时，可能发生药物释放的变化，因此吸收率和生物利用度可能会发生变化。

发明内容

技术问题

诸位发明人已经发现，式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐展现出pH依赖性理化特性(例如，溶出速率)，从而受到胃中的pH变化的很大影响。诸位发明人还发现，当使用酸化剂进行其配制方法时，酸化剂在释放式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐(例如，其HCl盐)期间在胃中提供低pH微环境，这使得可以使得胃中pH环境变化的影响最小化，并且因此可以配制成常释药物组合物，其不仅可以在各种胃pH环境中提供快速的药物释放，而且还可以提供快速且高的胃肠道吸收速率。

因此，本发明的目的是提供包含式1的二氨基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐和酸化剂的药物组合物(例如，常释药物组合物)。

本发明的另一个目的是提供制备所述药物组合物的方法。

问题的解决方案

根据本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐；和酸化剂。

式1

在本发明的药物组合物中，式1的化合物的药学上可接受的盐可以是式1的化合物的酸加成盐，优选HCl盐。

所述酸化剂可选自柠檬酸、依地酸、苹果酸及其混合物，优选柠檬酸。基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂可以优选以范围为0.1至10重量份的量存在。在一个实施方案中，基于1重量份的所述式1的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸化剂以约1重量份的量存在。

本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种选自添加剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂的赋形剂。本发明的药物组合物可以是常释药物组合物；并且是选自以下的口服固体剂型的形式：散剂、颗粒剂、丸粒、片剂和胶囊。