[发明专利]高纯的无定形达格列净的制备

说明书

公开了用于制备无定形达格列净的新的和改进的方法。本发明还提供了药物组合物以及用于制造其的方法，所述药物组合物包含任选地与一种或更多种其他活性物质组合的无定形达格列净。

技术领域

本发明涉及用于制备SGLT2抑制剂达格列净(dapagliflozin)特别是呈无定形形式的达格列净的新的和改进的方法。本发明还提供药物组合物以及用于制备其的方法，所述药物组合物包含任选地与一种或更多种其他活性物质组合的无定形达格列净。

背景技术

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂是一组用于治疗糖尿病的口服药物，自2013年被批准。SGLT2抑制剂通过传递至膀胱中防止肾脏将葡萄糖重新吸收回血液中。葡萄糖经由肾近端小管重新吸收回血液中。SGLT2是主要在肾近端小管中表达的蛋白质，并且可能是负责这种吸收的主要转运蛋白。SGLT-2抑制剂的降糖作用经由非胰岛素依赖性机制主要通过增加葡萄糖的尿排泄通过糖尿发生。

已经表明，在II型糖尿病患者中用SGLT2抑制剂治疗会降低HbAlc、减轻体重、降低全身血压(BP)并引起LDL-C和HDL-C水平的小幅升高。

SGLT2抑制剂抑制小管对钠和葡萄糖的重吸收，因此更多的钠被输送至致密斑，引起小动脉扩张、肾小球内压力降低和超滤减少。SGLT2抑制剂导致尿钠增多和体积耗尽，以及肾素、血管紧张素和醛固酮的循环水平升高。它们还通过似乎与糖血无关的机制减少清蛋白尿并减缓GFR丢失。

如下式所示的达格列净是高效力并且可逆的SGLT2抑制剂，其增加尿液中排泄的葡萄糖量，并改善2型糖尿病患者的空腹和餐后血浆葡萄糖水平。在糖尿病人群的一些研究中，达格列净也被证明倾向于降低肝脏脂肪含量。

达格列净以达格列净丙二醇一水合物的形式在市场上可获得，以商品名Forxiga或Farxiga以膜包衣片剂的形式出售。此外，其作为与盐酸二甲双胍的组合产品(其以商品名Xigduo IR或Xigduo XR以膜包衣片剂的形式出售)在市场上可获得。此外，其作为与沙格列汀盐酸盐的组合产品(其以商品名Qtern以膜包衣片剂的形式出售)在市场上可获得。此外，其作为与沙格列汀盐酸盐和盐酸二甲双胍的组合产品(其以商品名Qternmet XR以膜包衣片剂的形式出售)在市场上可获得。

作为单一疗法和与其他活性物质组合的达格列净已证明其在广泛的II型糖尿病患者(包括具有高基线HbAlc的那些和老年人)中改善血糖控制以及降低体重和血压的效力。还观察到血清尿酸浓度的持续降低。达格列净作为可调节胰岛素的辅助疗法，在1型糖尿病患者中提供了HbAlc的显著改善、胰岛素剂量的降低和体重的降低。

达格列净可以呈其游离形式或任何立体异构体或任何可药用盐或共晶复合物或其水合物或溶剂化物，以及任何多晶形式及其任何混合物。

达格列净作为一种物质在US 6,515,117中首次公开。用于制备达格列净的方法包括使4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯与2,3,4,6-四-O-三甲基甲硅烷基-D-葡糖酸内酯反应，获得的化合物3在脱甲氧基化时产生达格列净的非对映体混合物。将达格列净的非对映体混合物在吡啶和二甲基氨基吡啶的存在下进一步用乙酸酐乙酰化，然后从无水乙醇中重结晶以得到期望的作为白色固体的四乙酰化β-C-葡糖苷。将化合物四乙酰化β-C-葡糖苷用氢氧化锂水合物处理，其经历脱保护以得到化合物达格列净。