[发明专利]2-HOBA治疗动脉粥样硬化的用途

说明书

治疗有需要的个体中的家族性高胆固醇血症加速的动脉粥样硬化的方法，包括施用有效量的二羰基化合物清除剂。

政府支持

本发明在由NIH授予的HL116263和DK59637的政府支持下做出。政府在本发明中拥有某些权利。

发明背景

动脉粥样硬化(心脏病发作和中风的潜在原因)是工业世界中最常见的死亡和残疾的原因¹。高水平的含有脂蛋白的载脂蛋白B(LDL和VLDL)和低水平的HDL增加动脉粥样硬化的风险¹。尽管用HMG-CoA还原酶抑制剂降低LDL已经显示出在大的转归试验中降低心脏病发作和中风的风险，但仍然存在重大的心血管事件剩余风险²。动脉粥样硬化是氧化应激发挥关键作用的慢性炎症性疾病^3,4。含有脂蛋白的apoB的氧化修饰增强了导致泡沫细胞形成的细胞内摄作用(internalization)^1,5。此外，氧化的LDL诱导炎症、免疫细胞活化和细胞毒性^1,5。HDL经由多种作用(包括促进胆固醇流出、防止LDL氧化、维持内皮屏障功能)并通过使细胞氧化应激和炎症最小化来防止动脉粥样硬化^1,4,6。HDL-C浓度与心血管疾病(CVD)呈负相关⁶，但是最近的研究表明，HDL功能的测定可以为CVD风险提供新的独立标记^7,8。证据表明HDL的氧化修饰损害其功能，并且研究表明氧化的HDL确实是致动脉粥样化的^1,6,9。

在脂质过氧化过程中，形成高活性二羰基化合物(dicarbonyl)，包括4-氧代-壬烯醛(4-ONE)、丙二醛(MDA)和isolevuglandin(IsoLG)。这些活性脂质二羰基化合物与DNA、蛋白质和磷脂共价结合，导致脂蛋白和细胞功能的改变^1,10,11。特别地，用活性脂质二羰基化合物修饰促进了可能与动脉粥样硬化相关的炎性反应和毒性^12,13,14,15。鉴定有效的策略以评估活性脂质二羰基化合物对体内疾病过程的贡献是有挑战性的。尽管理论上可以简单地通过使用膳食抗氧化剂降低活性氧(ROS)的水平来抑制包括二羰基化合物的活性脂质物质的形成，但是将抗氧化剂用于防止动脉粥样硬化心血管事件已经证明是有问题的，其中大多数临床转归试验未能显示益处^1,16。膳食抗氧化剂，如维生素C和维生素E，是氧化损伤和脂质过氧化的相对无效的抑制剂。事实上，对患有高胆固醇血症的患者的仔细研究发现，显著降低脂质过氧化所需的维生素E的剂量显著大于在大多数临床试验中通常使用的那些¹⁷。此外，抑制脂质过氧化所需的高剂量的抗氧化剂已经与显著的副作用相关，很可能是因为ROS在正常生理学(包括防止细菌感染)中以及在许多细胞信号转导途径中起关键作用。最后，出于发现的目的，抗氧化剂的使用提供的关于活性脂质二羰基化合物的作用的信息很少，因为ROS的抑制抑制除了活性脂质二羰基化合物之外的广泛的氧化修饰的大分子的形成。