[发明专利]PN6047盐酸盐的多晶型物

说明书

本发明涉及4‑[(3‑氨基甲酰基苯基)[1‑(1,3‑噻唑‑5‑基甲基)哌啶‑4‑亚基]甲基]‑N,N‑二甲基苯甲酰胺(PN6047)的盐酸盐及其结晶形式，更特别地是PN6047的HCl2形式和HCl3形式。本发明还涉及包含这样的多晶型物的药物组合物、这些多晶型物的制备方法以及这些多晶型物在治疗或预防由δ‑阿片受体的激动作用介导的病症，特别是在治疗或预防疼痛中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求了2020年7月17日提交的瑞典专利申请号2050910-5的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及4-[(3-氨基甲酰基苯基)[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(PN6047)的盐酸盐及其结晶形式，更特别地是PN6047的HCl2形式和HCl3形式。本发明还涉及包含这样的多晶型物的药物组合物、这些多晶型物的制备方法以及这些多晶型物在治疗或预防由δ-阿片受体的激动作用介导的病症，特别是在治疗或预防疼痛中的用途。

背景技术

WO 2016/099393中公开了化合物4-[(3-氨基甲酰基苯基)[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(PN6047；结构如下所示)。它是一种高效的δ-阿片受体激动剂，在重复施用后保持镇痛效力。与仅提供适度疼痛缓解的现有镇痛药相比，PN6047有可能在疼痛状态下产生持续镇痛作用，并降低诸如呼吸抑制和便秘的不良副作用的风险。

为了在药物制剂中使用，希望活性药物成分(API)是高度结晶形式。非结晶(即无定形)材料可能含有较高水平的残留溶剂，这是不希望的。此外，由于与结晶材料相比它们的化学和物理稳定性较低，无定形材料可能显示出更快的分解并且可能自发地形成具有可变结晶度的晶体。这可能会导致不可重现的溶解率以及储存和处理材料的困难。因此，需要在稳定性、批量处理和溶解度方面具有改进的性质的PN6047的结晶形式。特别地，本发明的目的是提供PN6047的稳定结晶形式，其表现出高溶解度、含有低水平的残留溶剂、具有高化学稳定性和低吸湿性并且可以获得高水平结晶度。

附图说明

图1显示了HCl2形式的X射线粉末衍射图。

图2显示了HCl3形式的X射线粉末衍射图。

图3显示了热循环实验的温度曲线。

图4显示HCl2形式的差示扫描量热法(DSC)热分析图。

图5显示了HCl3形式的DSC热分析图。

图6显示了HCl2形式的热重分析(TGA)和热流热分析图。

图7显示了HCl3形式的TGA和热流热分析图。

图8显示HCl2形式的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。

图9显示了HCl3形式的DVS等温线图。

具体实施方式

已发现PN6047的盐酸盐(HCl)盐与游离碱化合物相比具有某些优势，包括在室温下在水中的溶解度改善和生物利用度提高。进一步发现，PN6047的HCl盐可以不同的结晶形式或多晶型物存在。这些结晶形式中的一些显示出良好的溶解性、良好的化学和物理稳定性(包括溶液稳定性)和低吸湿性，因此可用于PN6047的药物组合物。因此，在第一方面，本发明涉及PN6047的HCl盐。在一些实施方案中，HCl盐是结晶盐。

在一些实施方案中，本发明提供了PN6047的结晶HCl盐，其在25℃的温度下在高达60％的相对湿度(RH)下是稳定的。在一些实施方案中，本发明提供了PN6047的结晶HCl盐，其在40℃的温度下在高达75％的相对湿度下是稳定的。这样的结晶HCl盐在这些条件下可稳定至少1天、1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或甚至更久。