[发明专利]遗传性扩张型心肌病的治疗

权利要求书

1.Wnt或TGF-β途径的可表达调节剂，其用于治疗遗传性扩张型心肌病。

2.根据权利要求1所述的用于用途的调节剂，其调节Wnt或TGF-β途径的靶蛋白的活性且选自下组：适配子、抗体、重组靶蛋白、抑制性肽、融合蛋白、诱饵受体、可溶性蛋白和显性失活突变体。

3.根据权利要求1所述的用于用途的调节剂，其调节Wnt或TGF-β途径的靶基因的表达并且选自下组：干扰RNA分子、核酶、基因组或表观基因组编辑酶复合物和靶转基因。

4.根据前述权利要求任一项所述的用于用途的调节剂，其是Wnt途径的抑制剂或激活剂或TGF-β途径的抑制剂。

5.根据权利要求4所述的用于用途的调节剂，其是CILP-1、CCN5/WISP2、DKK3或SFRP2的激活剂或LTBP2的抑制剂。

6.根据权利要求5所述的用于用途的调节剂，其是特异性降低LTBP2表达的干扰RNA；优选包含选自下组的至少一个序列的shRNA：SEQ ID NO:11-14。

7.根据权利要求5所述的用于用途的调节剂，其是编码CILP-1，DKK3、SRFP2或CCN5/WISP2蛋白或其变体的转基因。

8.根据权利要求7所述的用于用途的调节剂，其中所述CILP-1、DKK3、SRFP2、CCN5/WISP2蛋白或其变体包含选自下组的序列：序列SEQ ID NO：2、4、6和8以及与所述序列中的任一个具有至少85％的同一性的序列。

9.根据权利要求5-8任一项所述的用于用途的调节剂，其被插入包含选自下组的心脏启动子的核酸构建体中：人心肌肌钙蛋白T启动子(TNNT2)、α肌球蛋白重链启动子(α-MHC)、肌球蛋白轻链2v启动子(MLC-2v)、肌球蛋白轻链2a启动子(MLC-2a)、CARP基因启动子、α-心肌肌动蛋白启动子、α-原肌球蛋白启动子、心肌肌钙蛋白C启动子、心肌肌球蛋白结合蛋白C启动子和肉瘤/内质网Ca²⁺ATP酶(SERCA)启动子、结蛋白启动子、MH启动子、CK8启动子和MHCK7启动子；优选包含人心肌肌钙蛋白T启动子。

10.根据权利要求9所述的用于用途的调节剂，其中所述核酸构建体包含在用于基因治疗的载体中。

11.根据权利要求10所述的用于用途的调节剂，其中所述载体包含病毒颗粒。

12.根据权利要求11所述的用于用途的调节剂，其中所述病毒颗粒是腺相关病毒(AAV)颗粒。

13.根据权利要求12所述的用于用途的调节剂，其中所述AAV颗粒包含衍生自选自下组的AAV血清型的衣壳蛋白：AAV-1、AAV-6、AAV-8、AAV-9和AAV9.rh74血清型；优选AAV9.rh74血清型。

14.根据前述权利要求任一项所述的用于用途的调节剂，其中所述遗传性心肌病由选自下组的基因中的突变引起：层粘连蛋白、emergin、fukutin、fukutin相关蛋白、桥粒芯胶蛋白、斑珠蛋白、利阿诺定受体2、肌浆网Ca(2+)ATP酶2亚型α、受磷蛋白、核纤层蛋白A/C、肌营养不良蛋白、telethonin、辅肌动蛋白、结蛋白、心肌肌动蛋白、肌聚糖、肌联蛋白、心肌肌钙蛋白、肌球蛋白、RNA结合基序蛋白20、BCL2相关的永生基因3、桥粒斑蛋白、tafazzin和钠通道。

15.根据权利要求14所述的用于用途的调节剂，其中所述遗传性心肌病由肌营养不良蛋白或肌联蛋白基因中的突变引起。