[发明专利]遗传性扩张型心肌病的治疗

说明书

本发明涉及使用Wnt途径或TGF‑β途径的可表达调节剂，优选使用基因转移来治疗遗传性扩张型心肌病。

技术领域

本发明涉及使用WNT途径或TGF-β途径的可表达调节剂，优选使用基因转移来治疗遗传性扩张型心肌病。

背景技术

扩张型心肌病(DCM或CMD)的特征在于心肌运动功能减退和心腔扩张。扩张型心肌病期间发生的心脏重塑包括与存在纤维化相关的心肌细胞损伤，它们彼此密不可分。对心肌细胞的损伤包括收缩能力的降低和结构的改变，这会导致细胞凋亡和纤维化的扩大，从而取代坏死的心肌细胞。成纤维细胞的增殖阻止了心肌细胞的代偿性肥大。这些表现在临床上将转化为心脏功能的下降。这种严重的并发症可能导致死亡。

可遗传模式存在于20％-30％的DCM病例中。大多数家族性DCM谱系显示常染色体显性遗传模式，通常出现在生命的第二个或第三个十年(由Levitas等人,Europ.J.Hum.Genet.,2010,18:1160-1165总结)。在杜兴氏肌营养不良症(DMD)中，其是一种由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的肌肉疾病，临床上在15岁左右出现扩张型心肌病并且几乎影响所有20岁以后的患者。就贝克尔肌营养不良症(BMD)(DMD的等位基因形式)而言，心脏损伤在20岁时出现，并且70％的患者在35岁后受到影响。肌联蛋白(肌节的一种巨大蛋白质)引起的DCM与1/250例心力衰竭有关(Burke et al.,JCI Insight.2016；1(6):e86898)。

在遗传诱导的扩张型心肌病中，涉及的大部分基因编码心肌细胞的结构元件，包括涉及细胞粘附和信号传导途径的细胞外基质或高尔基体蛋白(层粘连蛋白、fukutin)；涉及细胞连接的桥粒蛋白(桥粒糖蛋白、斑珠蛋白)；涉及钙稳态的肌质网蛋白(RYR2、SERCA2a(ATP2A2)、受磷蛋白)；涉及心肌结构组织的核包膜蛋白(核纤层蛋白A/C)；涉及细胞骨架完整性和肌力传递的细胞骨架蛋白(肌营养不良蛋白、肌钙蛋白、α-辅肌动蛋白、结蛋白、肌聚糖)；以及涉及肌力的产生和传递的肌节蛋白(肌联蛋白、肌钙蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)。

治疗方法是用于治疗获得性扩张型心肌病的那些，其也有效用于治疗遗传性扩张型心肌病，例如在DMD和肌联蛋白病的情况下。目前对于这些病理没有治愈性治疗。目前可用于治疗获得性扩张型心肌病的药物将改进症状但不治疗病因。开具的治疗是针对心力衰竭的那些治疗，伴随有卫生和饮食措施，例如减少酒精消耗、减少水和盐摄取以及适度和定期的体育锻炼。在药物治疗中，血管紧张素II转化酶抑制剂(ACE抑制剂)阻止血管紧张素II的产生以降低血管收缩和血压。利尿药通过抑制肾钠重吸收从体内除去过量的盐和水。β-阻断剂或β-肾上腺素能受体拮抗剂阻断扩张型心肌病期间刺激的肾上腺素能系统介质的作用并降低心率。盐皮质激素受体拮抗剂阻断醛固酮的结合并降低血压。当心律紊乱严重时，开具抗心律失常药物(如胺碘酮)。也可以考虑植入起搏器和/或自动除颤器。在最严重的病例中，患者可受益于心脏移植(Ponikowski et al.,European Heart Journal,2016,37,2129-2200)。

通常在DMD中开具的皮质类固醇治疗由于减少炎症而允许改进中期肌肉表型，但是其对心脏表型的作用是有争议的。与肌营养不良蛋白和肌联蛋白相关的DMD的治疗需要每年和系统的心脏检查(心电图和超声)。特别地，当作为从儿童期起的预防性治疗时，培哚普利(一种血管紧张素转化酶抑制剂)已经显示出降低DMD患者的死亡率(Duboc et al.,Journal of the American College of Cardiology,2005,45,855-857)。在治疗DMD的心脏损伤中测试的分子主要是已经用于治疗心力衰竭的分子。其它疗法旨在通过减少纤维化来治疗肌肉和心脏损伤。这是潘瑞鲁单抗(II期试验NCT02606136)，一种抗结缔组织生长因子的单克隆抗体，和他莫昔芬(I期试验NCT02835079和III期试验NCT03354039)，一种抗雌激素的情况。

因此，医学上需要开发用于遗传性扩张型心肌病的新治疗策略。