[发明专利]转录激活蛋白的咪唑并哌嗪抑制剂

说明书

本披露涉及杂环化合物和方法，这些杂环化合物能够用作转录激活蛋白如CBP和P300的抑制剂用于治疗或预防疾病如增生性疾病、炎性障碍、自身免疫性疾病和纤维化疾病。

本申请要求于2020年10月2日提交的美国临时申请号63/086,726的优先权权益，该美国临时申请出于所有目的通过引用并入本文。

本文披露了新的咪唑并哌嗪化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的应用。还提供了在人或动物受试者中抑制转录激活蛋白如CBP和P300活性的方法用于治疗疾病如癌症。

染色质是在真核细胞核中发现的DNA和蛋白质的组合，其构成染色体。染色质可以分为异染色质(凝聚)和常染色质(伸展)形式。染色质的主要蛋白组分称为组蛋白，组蛋白作为支架，DNA在该支架上包装并被压紧成较小的体积以适合细胞核。组蛋白与有丝分裂和减数分裂过程有关，并被认为在DNA的表达和复制中起重要作用。重要的是，组蛋白在各个氨基酸位点发生翻译后修饰(“PTM”)，这调节染色质结构并因而影响转录。这种修饰为“表观遗传学”提供了一种机制，或者提供了一种控制基因活性和表达的机制，而这种机制并非源自DNA序列的直接改变。

赖氨酸残基的乙酰化是一种与细胞信号传导(signaling)和疾病生物学广泛相关的PTM。在核大分子复合物中尤其广泛存在的赖氨酸乙酰化在染色质调控和转录控制中起关键作用。在细胞中，乙酰基-赖氨酸标记的主要“阅读者”是溴结构域(BRD)，这些溴结构域是一系列不同的进化保守蛋白-蛋白相互作用模块，它们特异性识别并结合到乙酰化赖氨酸残基。溴结构域与在组蛋白和非组蛋白上“写入”(组蛋白乙酰基转移酶，HAT)和“擦除”(组蛋白脱乙酰基酶，HDAC)乙酰化赖氨酸残基的酶一起严格控制基因表达的调控，从而控制细胞表型，包括增殖、细胞分化和新陈代谢。除染色质外，许多其他蛋白如p53也经过翻译后修饰，它们也可能被溴结构域蛋白识别。由于染色质介导的过程通常在癌症中失控，因此靶向表观遗传阅读蛋白如BET(含双BRD4的蛋白)、CREBBP、ATAD2A、SMARCA2/4和含三联基元24(TRIM24))成为药物发现的有希望的目标。如通过对溴结构域的BET家族的选择性抑制剂的开发所证实，保守的BRD折叠代表了开发小的药物活性分子的有希望的途径。

组蛋白乙酰基转移酶旁系同源物即环状单磷酸腺苷反应元件结合蛋白、结合蛋白(CBP、CREBBP或CREB结合蛋白)和300kDa的腺病毒E1A结合蛋白(P300或EP300)是高度同源的，并且是既包含组蛋白乙酰基转移酶(HAT)又包含溴结构域的两个密切相关的多结构域转录激活蛋白，且在组蛋白乙酰化中具有重要作用。它们是对于许多细胞过程都必不可少的关键转录共激活因子，并且还与包括癌症在内的几种人类病理状况有关。

CBP和P300通过它们的溴结构域与染色质结合，一旦与染色质结合，此复合物就会募集额外的转录机制来调节基因表达，从而导致募集各种转录蛋白来调节基因表达。除了染色质外，还证实CBP/P300也结合非组蛋白蛋白；例如，已经描述了CBP识别DNA损伤后在K382处乙酰化的p53。几项研究已将CBP/P300与癌症和肿瘤免疫力的发生、维持和/或进展联系在一起，因此CBP/P300抑制剂是开发抗癌剂的当前努力的目标。特别地，已发现CBP调控在许多人类癌症中广泛上调的MYC(一种转录因子及癌基因)的表达，这提示针对多发性骨髓瘤和其他淋巴恶性肿瘤及实体瘤的潜在治疗策略。

另外，CBP和P300是已知的雄激素受体(AR)的共激活因子，并且与增强对雄激素的反应有关。与此一致，已经提出CBP/P300在前列腺癌中起致癌作用，并且已经在肿瘤中观察到两种蛋白的上调。CBP抑制剂选择性抑制谱系特异性肿瘤类型中的增殖，这些肿瘤类型包括几种血液恶性肿瘤和雄激素受体阳性前列腺癌。CBP抑制剂在雄激素敏感和去势抵抗性前列腺癌中均抑制雄激素受体转录程序，并在前列腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长。

CBP也与癌症免疫疗法有关，并且已经描述了CBP溴结构域抑制剂损害Treg分化和抑制功能的能力。这项活性可能构成一种新的增强对癌症免疫疗法的反应的小分子方法。