[发明专利]用于制备对映异构体富集的JAK抑制剂的方法

说明书

本发明的某些方面涉及用于制备用于合成鲁索替尼和鲁索替尼的氘代形式的对映异构体富集的中间体的改进方法。某些方面还涉及可用于合成氘代形式的鲁索替尼的氘代中间体。某些方面还涉及用于制备可用于合成鲁索替尼和鲁索替尼的氘代形式的对映异构体富集的中间体的反应混合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年8月12日提交的美国临时专利申请号63/064,695的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。

背景技术

许多现有药物的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质较差，阻碍了其广泛使用或限制了其在某些适应症中的使用。ADME性质不佳也是候选药物在临床试验中失败的主要原因。虽然在某些情况下可以采用制剂技术和前药策略来改进某些ADME性质，但这些方法往往无法解决很多药物和候选药物存在的潜在ADME问题。一个此类问题是代谢过快，导致很多药物从体内清除过快，否则这些药物在治疗疾病时会非常有效。快速药物清除的可能解决方案是频繁或高剂量给药以获得足够高的药物血浆水平。然而，这引入了很多潜在的治疗问题，例如患者对给药方案的依从性差、副作用随着剂量的增加而变得更加严重，以及治疗成本增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不期望的毒性或反应性代谢产物。

影响很多药物的另一个ADME限制是形成毒性或生物反应性代谢产物。结果，一些接受药物的患者可能经历毒性，或者此类药物的安全剂量可能受到限制，使得患者接受次优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法有助于减少临床不良反应，但此类不期望的代谢产物的形成通常是化合物代谢所固有的。

在某些选定的情况下，代谢抑制剂将与清除过快的药物共同给药。用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是此类情况。FDA建议这些药物与利托那韦(细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂，该酶通常负责其代谢)共同给药(参见Kempf,D.J.等，Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦会引起不良反应，并增加已经必须服用不同药物的组合的HIV患者的药物负担。类似地，已将CYP2D6抑制剂奎尼丁加入到右美沙芬中，为了在治疗假性延髓效应时，减少右美沙芬的快速CYP2D6代谢的目的。然而，奎尼丁有不希望的副作用，极大地限制了其在潜在的组合疗法中的使用(参见Wang,L等，Clinical Pharmacology and Therapeutics,1994,56(6Pt 1):659-67；和FDA在www.accessdata.fda.gov针对奎尼丁的标签)。

一般来说，将药物与细胞色素P450抑制剂组合并不是降低药物清除率的令人满意的策略。CYP酶活性的抑制会影响由该酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制会引起其他药物在体内累积到毒性水平。

改进药物代谢性质的潜在地有吸引力的策略是氘修饰。在该方法中，人们尝试通过用氘原子取代一个或多个氢原子来减缓CYP介导的药物代谢，或减少不期望的代谢产物的形成。氘是一种安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在所选情况下，由氘给予的增加的键强度可以积极地影响药物的ADME性质，产生了改进的药物的有效性、安全性和/或耐受性的潜力。同时，因为氘的尺寸和形状与氢的尺寸和形状基本相同，因此与仅含氢的原始化学实体相比，由氘取代氢不会预期影响药物的生物化学效力和选择性。