[发明专利]新的改良释放的口服避孕组合物

说明书

本发明涉及包含17α‑氰甲基‑17‑β‑羟基雌甾烷‑4,9‑二烯‑3‑酮(地诺孕素)和17α‑乙炔基雌二醇(乙炔雌二醇)的新的改良释放的口服药物形式，其生产方法及其医疗用途和非医疗用途，特别是其在避孕中的用途。

技术领域

本发明涉及女性健康领域，更具体是避孕领域。特别是，本发明涉及包含17α-氰甲基-17-β-羟基雌甾烷-4,9-二烯-3-酮(地诺孕素)和17α-乙炔基雌二醇(乙炔雌二醇)的新的改良释放的口服药物形式，其生产方法及其医疗用途和非医疗用途，特别是其在避孕中的用途。

背景技术

组合口服避孕药(COC)是最常见的可逆性节育方法之一。尽管这些组合对预防怀孕有效，但是它们已显示出一些安全性和耐受性问题。

众所周知，一些女性在服用口服避孕药时出现不良事件，包括乳房胀痛、头痛、恶心、情绪波动和性欲减退。此外，流行病学研究已经表明，动脉和静脉血栓形成事件(VTE)的风险呈剂量依赖性增加。不良事件的出现以及不规则的出血模式往往导致缺乏依从性和停药，使得女性面临较高的怀孕风险。据报道，使用含有≤35μg的EE的低剂量口服避孕药可以降低VTE的发生率和COC的其他不良事件(Helmerhorst FM，1998；Meade TW.1982；GerstmanBB等人，1991；Lidegaard O.1993；Guida等人，2010；Stanczyk等人，2013)。因此，一直进行持续努力以减少COC中EE的剂量。

已知的是，合成孕激素地诺孕素(DNG)对子宫内膜具有保护作用，在与合成雌激素乙炔雌二醇(EE)联合使用时，耐受性好且与高避孕功效关联。COC Valette^TM(BayerSchering Pharma AG,德国)含有2mg DNG和0.03mg EE，其是以21天活性药物摄入接着是7天无药片日的方案在市场上销售的一种低剂量的DNG/EE口服避孕药。还以延长方案对这种COC进行研究，该延长方案为84天药物摄入接着是7天无药片日。据报道，延长周期的使用是有效的，而且大多耐受性良好，对于不希望每个月出血的女性来说，似乎是有利的选择(Wiegratz等人，2011年)。

Wiegratz等人在2003年评估了将DNG/EE避孕药组合的EE剂量降低到20μg EE或以下的效果。特别是，他们将30μg EE/2mg DNG的避孕活性和周期控制与包含20μg EE+2mgDNG(20EE/DNG)、10μg EE+2mg戊酸雌二醇(EV)+2mg DNG(EE/EV/DNG)、或20μg EE+100μg左炔诺孕酮(LNG)(EE/LNG)的口服剂型进行比较。服用了6个周期(21天，和7天的无激素间隔)的这些片剂。在这项研究中，使用30EE/DNG或EE/LNG的周期控制显著地优于使用20EE/DNG或EE/EV/DNG的周期控制。因此，将EE剂量减少到20μg或更低，必须用更强效的孕激素来补偿，以维持适当的周期控制。

这与Stanczyk等人2013年的研究结果一致，其显示虽然将EE剂量从35μg降低到20μg导致乳房胀痛、恶心和头晕的症状减轻，但是发现与较高EE剂量的COC相比，其不定期出血的发生率更高。

CA 02594939(WO 2006/087177)涉及包含等于或小于2.0mg DNG和小于0.030mgEE的口服药物形式，其中DNG以两个阶段按比例地释放，两个阶段中的一个阶段相对于另一个阶段以时间延迟进行释放。更具体地说，DNG在第一个阶段内具有快速(非缓慢)的体外释放，在第二个阶段内具有延迟(缓慢)的体外释放；EE具有传统的快速体外释放。该文件既没有提供任何实验数据以显示所公开的组合物在抑制排卵中的功效，也没有提供在其出血模式上的信息。