[发明专利]OmpA突变增强百日咳博德特氏菌中OMV产生

说明书

本发明涉及突变博德特氏菌(Bordetella)OmpA多肽。包含所述突变多肽的博德特氏菌具有高起泡表型。因此，本发明进一步涉及一种产生OMV的方法，其中所述方法包括在有利于产生OMV的条件下培养包含修饰的OmpA多肽的博德特氏菌属细菌群的步骤。此外，本发明涉及由包含突变OmpA多肽的博德特氏菌产生的OMV，以及此类OMV治疗和预防博德特氏菌感染的用途。

发明领域

本发明属于疫苗学领域，特别是博德特氏菌(Bordetella)感染的预防或治疗领域。

本发明涉及具有增加的OMV产生的修饰的博德特氏菌属细菌，以及可从所述修饰的OMV细菌获得的OMV。本发明进一步涉及包含修饰的博德特氏菌和/或OMV的组合物以及所述组合物在预防和/或治疗博德特氏菌感染中的用途。

发明背景

百日咳，也称作顿咳(whooping cough)，是由百日咳博德特氏菌(Bordetella(B.)pertussis)引起的高度传染性呼吸道疾病。百日咳的特征是剧烈咳嗽发作，随后用力吸入并伴有特有的百日咳声。症状可因个人的年龄和/或免疫接种水平而异。婴儿尤其有可能进入危及生命状况的风险，这可能导致呼吸衰竭，从而导致死亡。除了危及婴儿生命的情况外，这种疾病在成年人中还造成社会和经济障碍。如今，百日咳在年龄较大的儿童和成人中比在新生儿和婴儿中更常诊断出。

百日咳博德特氏菌于1906年首次被确定为百日咳的病原体。百日咳博德特氏菌是一种专门感染人类的革兰氏阴性菌。细菌通过吸入呼吸道飞沫在人与人之间传播。大多数发达国家在1940-1950年间实施了百日咳疫苗接种。这种疫苗由灭活的百日咳博德特氏菌组合白喉和破伤风类毒素组成。通过引入婴儿疫苗接种计划，包括在生命的前半年注射三针，百日咳的发病率显著降低。这种降低表明这些所谓的全细胞百日咳(wP)疫苗的有效性。尽管有效并降低了发病率，但在1990年代后期，wP疫苗被无细胞(aP)疫苗所替代。替代的主要原因是与使用wP疫苗的一些严重并发症有关。aP疫苗含有一些最重要的百日咳博德特氏菌毒力因子的组合，例如百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳杆菌粘附素和菌毛蛋白2和3。这些毒力因子引入了针对百日咳博德特氏菌的有效免疫应答。

由于对新生儿缺乏保护，研究了对这些年幼婴儿的不同保护策略。首先，aP疫苗接种计划应该可以防止百日咳感染，但在几项研究中已经描述了免疫性的衰减。此外，据报道百日咳博德特氏菌感染病例有所增加。除了初级疫苗接种计划外，还探索并建议了其它几种策略。自2006年以来，美国疾病控制与预防中心(CDC)推荐采用包覆策略(Cocoonstrategy)。通过这种策略，通过为家庭成员以及所有与新生儿定期接触的亲密人士施用aP加强疫苗来保护新生儿免受百日咳博德特氏菌感染。通过这种策略，在新生儿周围形成包覆。然而，仅形成包覆很可能不足以防止新生儿感染百日咳。资金也是包覆新生儿的一个限制因素，即使医院进行额外投资也是如此。研究的第二种策略是在妊娠期间接种疫苗，通过胎盘转移母体抗体是有效的。然而，母体抗体水平迅速降低，无法为超过6至8周的婴儿提供保护，并可能干扰初级疫苗接种方案诱导的主动免疫。刚出生后，新生儿可以通过接种DTaP(白喉、百日咳和破伤风的疫苗)或aP疫苗以及随后的常规疫苗接种计划来获得保护。这种方法受到婴儿后期针对重要的百日咳博德特氏菌毒素抗体水平降低的质疑。相比之下，其它研究观察到在婴儿后期对百日咳博德特氏菌的抗体应答增加，但对乙型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza B)和乙型肝炎的抗体水平降低。基于例如可持续性、财政和后勤因素，开发新疫苗被认为是长期最佳解决方案。