[发明专利]使用BAX激活剂的组合治疗

说明书

提供了一种药物组合，其包含B‑细胞淋巴瘤2相关X蛋白(BAX)激活化合物、抗凋亡蛋白抑制化合物。本公开还提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法通过组合施用B‑细胞淋巴瘤2相关X蛋白(BAX)激活化合物与抗凋亡蛋白抑制化合物(诸如BCL‑XL、BCL‑2、BFL‑1、BCL‑w或MCL‑1抑制化合物)。

相关申请的引证

本申请要求2020年11月3日提交的美国临时申请序列第63/109,097号和2020年9月17日提交的美国临时申请序列第63/079,720号的优先权，两者的全部内容通过引用并入本申请。

联邦研究声明

本发明是在由美国国立卫生研究院授予的资助编号为T32GM007491，以及由美国国立卫生研究院NCI授予的资助编号为R01CA178394、F31CA236434、P30CA013330和1S10D01630的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

凋亡失控是癌症的一个标志。癌细胞阻止凋亡以确保其生存和生长，并对当前治疗产生抗性。凋亡的内在或线粒体途径由BCL-2家族蛋白调节，BCL-2家族蛋白包括促凋亡或效应蛋白(BAX、BAK和BOK)、抗凋亡或生存蛋白(例如BCL-2、BCL-w、BFL-1、BCL-XL、MCL-1)和分类为激活剂(例如BIM、BID)或敏化剂(例如BAD、HRK)的促凋亡唯BH3蛋白。通常，癌细胞上调抗凋亡BCL-2家族成员，以抑制促凋亡BCL-2成员BAX、BAK和唯BH3蛋白，从而阻止凋亡。更具抗性的癌症还下调或失活促凋亡唯BH3蛋白以抑制凋亡，使这些肿瘤对当前治疗更不敏感。

促凋亡BAX是大多数BH3模拟物和化疗剂诱导的线粒体凋亡的效应器。典型地，在促凋亡刺激下，唯BH3蛋白使用其BH3结构域螺旋来触发BAX激活，导致BAX在线粒体外膜(MOM)处的易位和寡聚。这导致MOM透化(MOMP)和凋亡原(apoptogens)(诸如细胞色素c和Smack/Diablo)的释放，这些凋亡原激活凋亡的半胱天冬酶级联反应(caspase cascade)。对BH3结构域螺旋结合以诱导BAX激活的BAX触发位点的阐明，使得能够发现直接的小分子BAX激活剂，该BAX激活剂接合(engage)触发位点并模拟唯BH3蛋白，从而诱导BAX的完全构象激活和凋亡。

使用靶向小分子直接激活BAX可以阻止癌症中激活剂唯BH3蛋白的下调。然而，仍然需要开发额外的和改进的直接BAX激活剂，特别是对于凋亡难治性肿瘤。

发明内容

本公开提供了一种药物组合，包括：B-细胞淋巴瘤2相关X蛋白(BAX)激活化合物；和抗凋亡蛋白抑制化合物(诸如B-细胞淋巴瘤2-超大蛋白(BCL-XL)抑制化合物、B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制化合物、B细胞淋巴瘤2样蛋白(BCL-w)抑制化合物、髓细胞白血病1(MCL-1)抑制化合物、BFL-1抑制化合物或BCL-B抑制化合物)。

在药物组合中，BAX激活化合物是具有BTSA1或BTSA1.2结构的化合物或其药学上可接受的盐。

本公开还提供了一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法包括：从受试者获得包含癌细胞的生物样本；检测从癌细胞免疫沉淀的BAX：BCL-XL、BAX：BCL-2、BAX：BCL-w、BAX：BFL-1或BAX：MCL-1复合物的水平，和/或检测癌细胞是抗凋亡BCL-XL、BCL-2、BCL-w、BFL-1或MCL-1依赖性的，还是未引发凋亡；以及以有效治疗癌症的量向受试者施用抗癌药剂，该抗癌药剂包括B-细胞淋巴瘤2相关X蛋白(BAX)激活化合物，和B-细胞淋巴瘤超大蛋白(BCL-XL)抑制化合物，或B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制化合物，或细胞淋巴瘤2样(BCL-w)抑制化合物，或髓细胞白血病1(MCL-1)抑制化合物。