[发明专利]对神经退行性疾病如帕金森病特异的代谢标记物及其在诊断中的用途

说明书

本发明涉及鉴定对神经退行性疾病，特别是帕金森病(PD)具有特异性的代谢物的新组合，其用作神经退行性疾病，特别是前驱期帕金森病的早期诊断中的生物标志物。该组合包括至少以下六种代谢物:乙酰乙酸盐；甜菜碱；β‑羟基丁酸(BHB)；肌酸；丙酮酸盐；和缬氨酸。

技术领域

本发明涉及鉴定对神经退行性疾病，特别是帕金森病(PD)具有特异性的代谢物的新组合，其用作神经退行性疾病，特别是前驱期或新生期帕金森病的早期诊断中的生物标志物。

在下面的描述中，方括号([])中的参考文献指的是本文末尾的参考文献列表。

背景技术

帕金森病(PD)是世界范围内最常见的神经退行性疾病之一，影响着大约1％的60岁以上的成年人[1]。一旦出现，病理学根据三个阶段，即临床前、前驱期和临床阶段，逐渐并连续地发展，分别对应于无症状神经退行性变的出现(临床前阶段)，然后神经变性过程的进展导致非运动症状的出现(前驱期阶段)，并最终导致运动症状的出现(临床阶段)[2]。正是这些仅在最后阶段出现的症状，才足以作为帕金森病的特征，从而允许对其进行诊断[3]。然而，当黑质纹状体通路的70-80％的多巴胺能神经元已经退化时，它们就会出现[1]，因此考虑神经保护干预通常为时已晚[4]。此外，对大脑的死后组织病理学分析表明，目前对患有运动症状不到5年[5]的患者的PD诊断准确率仅为53％。因此，过晚的诊断及其不准确性[3，6，7]极大地导致了有限且仅有症状的患者管理和治疗，而且，这些管理和治疗在几年后变得无效。

此外，虽然许多分子已经过试验，并显示出有希望的理论或临床前疗效证据，但仍然没有药物或神经保护疗法能够减缓、停止或有效逆转PD患者的神经退行性变，部分原因是这些治疗策略应用得过晚[8-10]。

因此，在早期阶段，特别是在前驱期或新诊断和最近诊断的患者中(新生期的早期临床阶段)，能够以高度特异性检测PD，这对于PD的治疗或预防策略的成功以及能够延缓或减缓其进展的新疗法的开发来说是一个至关重要的挑战[11,12]。

“前驱期”的特征是一系列非运动症状，包括神经精神障碍(如冷漠、抑郁、焦虑)。虽然它们在40％至50％的帕金森病患者中表达[13]，但它们并不仅限于该疾病，也可在其他病理中遇到。新诊断和最近诊断为帕金森病的患者对应早期临床阶段，被称为“新生期”，在该阶段，神经保护性干预仍然可以被认为是减缓疾病的进展。

因此，找到前驱期或新生期的可靠且特异的生物标志物，适合并高度预测临床应用，是一个重要的挑战，这激发了本发明人的研究。他们最初的假设是，代谢组(即代谢物的全库)源于基因组的表达，但也反映了许多环境因素的影响[15]，可能包含疾病的潜在生物标志物[16-19]，现在被认为是遗传和环境因素之间复杂相互作用导致的多因素疾病[14]。此外，代谢改变已经在表现出类似于在PD前驱期观察到的神经精神症状的患者中得到描述[20]。此外，研究表明，对新诊断为帕金森病患者的血清中观察到的代谢失调进行分析，有可能将他们与健康受试者精确区分开来[21]。最后，血浆代谢组的变化与帕金森病患者的疾病进展相关[22]。然而，代谢组学作为预测PD前驱期的工具的研究从未实施过。为了进入这个前驱期，使用动物模型是必不可少的。然而，尽管已经开发了许多PD的动物模型，但没有一个囊括该疾病的所有表型和病原学特征[23]。

因此，尽管PD的早期检测代表了开发治愈疗法或能够延缓或减缓其进展的关键步骤，但是目前还没有特定的工具来允许在运动症状出现之前，尤其是在前驱症状阶段，对患有PD的患者进行诊断。该疾病前驱期的易于测量和高度预测的生物标志物的发现似乎是加速治愈疗法的发展和改善患者护理的重大事件。

发明内容