[发明专利]硒抗体缀合物

说明书

本文提供了包含含硒接头的抗体缀合物，包括抗体药物缀合物。

相关申请

本申请要求2020年11月10日提交的美国临时专利申请号63/112,044的优先权权益，其内容以引用方式整体并入本文。

技术领域

本文提供了包含含硒接头的抗体缀合物，包括抗体药物缀合物(ADC)。

背景技术

ADC结合了抗体特异性的能力与通过有效负载位点特异性地靶向特定类型的细胞或组织的能力。这一领域的研究引起了人们的极大兴趣，并已催生了上市药品，包括(维布妥昔单抗(brentuximab vedotin))和KADCYLA^TM(恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine))。在许多情况下，抗体与有效负载的缀合以非特异性方式进行，由此有效负载未缀合至抗体上的限定位置，从而导致难以纯化的ADC混合物。此外，标准缀合方法导致药物抗体比(DAR)的可变性，从而进一步增加了所得ADC混合物的复杂性。

最近，已经开发出将抗体与有效负载位点特异性缀合的方法。参见，例如，Agarwal等Bioconjugate Chem.2015,26,176-192。然而，这些方法有局限性，包括与某些有效负载和/或化学交叉反应性缺乏相容性。例如，Dennler等(Bioconjugate Chem.2014,25,569-578)开发了一种SAc硫醇接头(C6-SAc)，但得出的结论是中间体硫醇的低效脱乙酰化阻碍了该方法的完全成功。

因此，持续需要用于产生ADC的有效的位点特异性方法以及通过此类方法产生的ADC。

发明内容

本文提供了具有连接抗原结合结构域和有效负载的含硒接头的ADC。在一个实施方案中，抗原结合结构域是抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，有效负载是治疗剂或成像剂。在另一个实施方案中，治疗剂是细胞毒素。在另一个实施方案中，本文提供的ADC具有式I：

Z-(Gln-NH-L-Se-L¹-R)_n

或其药学上可接受的盐，其中：

Z是抗原结合结构域；

Gln是抗原结合结构域的谷氨酰胺；

NH是Gln的侧链NH；

L和L¹是相同或不同的并且各自为接头；

R是有效负载；并且

n是1至10的整数。

在另一个实施方案中，本文提供的ADC可用于治疗方法或者成像或诊断方法。

附图说明

图1是用于合成本文提供的ADC的方法的描绘，其中Z是抗体，L是亚乙基；L¹是接头，在一个实施方案中，其由mc-vc-PAB得到；并且R是有效负载，在一个实施方案中是MMAE。

图2A和2B示出去糖基化的mAb1(degly-mAb1)、去糖基化的mAb1-Se(degly-mAb1-1，在与硒代胱胺和MTG酶反应后)、去糖基化的mAb1-Se-MMAE(degly-mAb1-1-mc-vc-PAB-MMAE，在与mc-vc-PAB-MMAE反应后)，以及mAb1与mc-vc-PAB-MMAE的模拟对照反应的质谱术图谱。

图3示出去糖基化的ISOmAb(degly-ISOmAb)、去糖基化的ISOmAb-Se(degly-ISOmAb-1，在与硒代胱胺和MTG酶反应后)和去糖基化的ISOmAb-Se-MMAE(degly-ISOmAb-1-mc-vc-PAB-MMAE，在与mc-vc-PAB-MMAE反应后)的质谱术图谱。