[发明专利]含有半胱天冬酶抑制剂的注射用组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有半胱天冬酶抑制剂的注射用药物组合物及其制备方法，并且更具体来说涉及一种注射用药物组合物及其制备方法，所述组合物包含：作为活性成分的(R)‑N‑((2S,3S)‑2‑(氟甲基)‑2‑羟基‑5‑氧代四氢呋喃‑3‑基)‑5‑异丙基‑3‑(异喹啉‑1‑基)‑4,5‑二氢异唑‑5‑甲酰胺(其是一种半胱天冬酶抑制剂)或其药学上可接受的盐或异构体；和作为生物相容性聚合物的含有聚(丙交酯‑共‑乙交酯)的微球。

技术领域

本发明涉及包含半胱天冬酶抑制剂的注射用药物组合物及其制备方法。更具体来说，本发明涉及一种包含微球的注射用药物组合物及其制备方法，所述微球包含作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)。

背景技术

半胱天冬酶是一类酶，并且是作为α2β2四聚体存在半胱氨酸蛋白酶。半胱天冬酶抑制剂干扰这些半胱天冬酶的活性，从而调节由半胱天冬酶的作用导致的炎症或凋亡。症状可以通过这些化合物的给药来消除或缓解的疾病包括骨关节炎、类风湿性关节炎、退行性关节炎、破坏性骨病、由肝炎病毒引起的肝病、急性肝炎、肝硬化、由肝炎病毒引起的脑损伤、人类暴发性肝功能衰竭、脓毒症、器官移植排斥反应、缺血性心脏病、痴呆症、中风、由AIDS造成的脑损伤、糖尿病、胃溃疡等。

作为半胱天冬酶抑制剂，下式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺)作为有效的半胱天冬酶抑制剂正引起关注。

[式1]

然而，当式1的化合物在口服制剂中给药时，由于式1的化合物不仅暴露到全身，而且几乎不进入关节腔，因此药物递送效率较差。因此，需要开发一种具有高药物递送效率，能够长时间维持式1的化合物在关节腔中的浓度的新制剂。

发明内容

技术问题

因此，本发明的技术问题是提供一种注射用组合物，其具有高药物递送效率，能够长时间维持式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺(一种半胱天冬酶抑制剂)在关节腔中的浓度。

此外，本发明的另一个技术问题是提供一种高效制备所述注射用组合物的方法。

技术解决方案

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种包含微球的注射用药物组合物，所述微球包含作为活性成分的下式1的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)：

[式1]

此外，为了解决另一个技术问题，本发明提供了一种制备注射用药物组合物的方法，所述方法包括：i)通过将作为活性成分的(R)-N-((2S,3S)-2-(氟甲基)-2-羟基-5-氧代四氢呋喃-3-基)-5-异丙基-3-(异喹啉-1-基)-4,5-二氢异唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或异构体和作为生物相容性聚合物的聚(丙交酯-共-乙交酯)溶解在有机溶剂中来制备分散相；ii)通过将步骤(i)中获得的分散相添加到连续相来制备乳液；和iii)从步骤(ii)中获得的乳液除去溶剂并硬化以获得微球。

本发明在下文中详细描述。