[发明专利]环Apelin受体激动剂

说明书

本文的公开内容涉及式(1)的新型化合物及其盐，以及它们在治疗、预防、改善、控制或降低与apelin受体相关的疾病的风险中的用途：其中Q、X、AA¹、AA²、AA³、AA⁴、AA⁵、AA⁶、AA⁷、AA⁸、R¹、R²和n如本文所定义。

技术领域

本发明涉及一类新型肽化合物、其盐、含有其的药物组合物以及其在人体治疗中的用途。特别地，本发明涉及一类这样的化合物，其是Apelin受体的激动剂。本发明还涉及这些化合物和组合物的制备以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及Apelin受体的疾病中的用途。

这些化合物涉及代谢稳定的apelin类似物，涵盖G蛋白依赖性和独立药理学特征的范围，以及它们在急性和慢性给药方案下的用途，用于预防或治疗由apelin受体介导的疾病，特别是心血管疾病(心力衰竭、肾衰竭、高血压、肺动脉高压、急性和慢性肾损伤和血栓性疾病)、糖尿病、肝脏和胃肠道疾病。

背景技术

Apelin是apelin受体(也称为APJ、APLNR或血管紧张素受体样1)的内源性配体。Apelin受体是位于11号染色体上的A类GPCR，由377个氨基酸构成。迄今为止，在哺乳动物中仅鉴定出一种apelin受体，尽管两栖动物和鱼类中存在两种亚型，但是不存在密切相关的(同源)基因。

在人类中，APLN基因存在于X染色体上，编码77个氨基酸的前体preproapelin，该前体随后被蛋白水解切割以产生若干种异构体：

apelin-36、apelin-17、apelin-13和[Pyr1]apelin-13。在异构体[Pyr1]中，apelin-13是在人心脏和血浆中检测到的主要异构体，然而apelin的血浆半衰期非常短(5分钟)，因此可能存在具有替代结构和/或药理学性质的其他短寿命异构体是可行的，并可能促进与母体肽apelin-36相关的生理效应。apelin与apelin受体的结合可导致由Gαi/o、Gα13和可能的Gαq G蛋白介导的多种细胞内信号通路的激活，导致若干种信号转导级联的募集，包括但不限于：磷脂酶C(PLC)、蛋白激酶C(PKC)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、内皮型一氧化氮合酶、调节ERK1/2磷酸化和PI3K/Akt/p70S6激酶信号转导。

已经鉴定出54个氨基酸的第二种肽Elabela/Toddler(ELABELA或ELA，也称为Toddler或Apela)，其也激活apelin受体。ELA的主要氨基酸序列与APJ地区没有相似之处，但与APJ类似，ELA也经历快速蛋白水解切割以产生较短的异构体。这两种配体均是心血管发育和功能的关键调节因子。

内源性配体激活apelin受体也被证明会产生β-arrestin，这是一种启动受体内化、脱敏以及下游信号转导的蛋白质。β-arrestin的募集会导致明显的短持续时间反应和对配体介导的进一步激活无效的apelin受体群。在各种实施方案中，所识别的实例可以单独或与β-arrestin的募集结合和/或激活G蛋白信号转导，从而提供可用于治疗与apelin功能障碍相关疾病的独特药理学特征。

Apelin和APJ在中枢神经系统(CNS)、外周组织和血液中的表达均相对广泛，这表明其在多个复杂的生理过程中发挥作用。基于多篇文献出版物，apelin系统与中枢神经系统疾病、体温调节、血糖稳态、血管生成、糖尿病、胰腺炎、心血管功能、肝功能和肾功能、癌症(包括但不限于胶质母细胞瘤和结肠癌)密切相关。

APJ受体及其配体(apelin和ELA)与人类心力衰竭的病理生理学有关。Apelin受体存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞上。初步研究确定apelin是迄今为止通过直接作用于心肌细胞收缩力而没有心脏肥大的证据的最有效的正性肌力药物之一。Apelin也被证明可以增加左心室收缩力。