[发明专利]用于神经退行性疾病的基因疗法

说明书

本公开在某些方面涉及用于治疗神经退行性疾病例如阿兹海默氏病的组合物和方法。在某些实施方式中，本公开提供了表达构建物，其包含编码APOE Christchurch(例如APOE3ch和/或APOE2ch)蛋白亚型或其一部分的转入基因、靶向APOE基因或其一部分的抑制性核酸或上述物质的任何组合。在某些实施方式中，本公开提供了通过向有需要的受试者给药表达构建物来治疗阿兹海默氏病的方法。

相关申请

本申请要求2020年11月25日提交的题为“用于神经退行性疾病的基因疗法”(GENETHERAPIES FOR NEURODEGENERATIVE DISEASE)的美国临时申请系列号63/118,060在35U.S.C.119(e)下的利益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请含有以ASCII格式通过EFS-Web提交并整体通过引用并入本文的序列表。所述于2021年11月24日生成的ASCII副本名为P109470016WO00-SEQ-LJG，大小为24,073字节。

背景技术

阿兹海默氏病(AD)是最常见形式的痴呆症，仅在美国就有500多万人受到影响。阿兹海默氏病是一种不可逆的进行性脑障碍，其特征是在整个大脑中存在异常蛋白质沉积，这些蛋白质沉积抑制神经元功能，破坏神经元之间的连接，并最终导致细胞死亡。这些沉积物包括淀粉样肽-β斑块和由磷酸化tau蛋白形成的缠结。轻度AD患者经历记忆丧失，导致流浪、难以处理金钱、重复提问以及个性和行为改变。中度AD患者表现出记忆丧失增加，导致困惑和难以识别朋友和家人，无法学习新事物，产生幻觉、妄想和偏执。重度AD患者无法沟通，完全依赖他人的护理。最终，蛋白质斑块和缠结扩散到整个大脑，导致显著的组织萎缩。

发明内容

大多数阿兹海默氏病(AD)患者具有迟发型AD，其中症状在受试者60多岁中期出现。载脂蛋白E(APOE)基因参与迟发型AD的发生。APOE具有几种亚型，包括具有对抗AD的保护作用的APOE2和与发生迟发型AD的风险增加有关的APOE4。携带两个APOE4拷贝的纯合患者(例如APOE4^+/+受试者)与携带一个APOE4拷贝和一个APOE2或APOE3拷贝的杂合患者相比，具有发生迟发型AD的甚至更高的风险。此外，早老蛋白1(PSEN1)突变(例如PSEN1 E280A突变)与常染色体显性AD有关。已发现，APOE3 Christchurch突变(例如APOE3 R136S突变)纯合的PSEN1 E280A突变携带者与不是APOE3Christchurch突变(例如APOE3 R136S突变)的纯合体的PSEN1 E280A突变携带者相比，发生认知损伤的时间要晚得多。

本公开的各个方面涉及用于治疗患有或疑似患有AD(例如ADAD)的受试者的组合物和方法。本公开部分是基于编码APOE Christchurch蛋白(例如APOE3ch蛋白和/或APOE2ch蛋白)的表达构建物。在某些方面，所述表达构建物还编码靶向AD相关基因(例如APOE，例如APOE4、APOE3和/或APOE2)的抑制性RNA(例如shRNA、miRNA、amiRNA等)。

在某些方面，本公开提供了一种分离的核酸，其包含含有编码APOE Christchurch蛋白的核酸序列的表达构建物。