[发明专利]一种选择性破坏衰老细胞溶酶体的前药及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种选择性破坏衰老细胞溶酶体的前药及其制备方法与应用，其结构式如式Ⅰ所示：本发明首次提出通过靶向衰老细胞的溶酶体来选择性清除衰老细胞。药物的溶酶体靶向基团使药物更多的富集在衰老细胞中；在衰老细胞高表达的β半乳糖苷酶作用下释放药物；药物发挥溶酶体破坏作用，破坏易损的衰老细胞溶酶体，最终诱导衰老细胞凋亡。由于衰老细胞溶酶体具有普适性，因此溶酶体靶向senolytics前药具有广谱特点，能够选择性清除不同来源，不同刺激产生的衰老细胞。本发明的前药体外能够选择性破坏不同刺激下衰老的正常和癌细胞溶酶体，并诱导细胞凋亡；体内能够通过清除小鼠肝脏和肾脏的衰老细胞，恢复由阿霉素诱导的小鼠肝脏和肾脏的受损。

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种选择性破坏衰老细胞溶酶体的前药及其制备方法与应用。

背景技术

细胞衰老是一种由外部或内部压力引起的细胞周期停滞的永久性状态，越来越被认为是导致衰老和各种与年龄有关的疾病的主要机制。此外，衰老细胞(SnCs)可持续分泌一系列称为衰老相关分泌表型(SASP)的因子，这些因子可以负面调节邻近的非SnCs，导致与许多疾病的进展、治疗抵抗和不良预后相关的发病机制。因此，开发能够有效且特异性地消除SnCs的药物已成为学术和临床领域的研究前沿。针对此问题，目前已经开发了一系列通过调节相关信号通路选择性杀死SnCs的化合物，称之为“senolytics”，相应的清除衰老细胞的治疗策略被称为“senotherapy”。目前已有的senolytics主要通过筛选靶向衰老细胞相关信号通路(例如抗凋亡，蛋白激酶和转录因子)的小分子来实现对衰老细胞的选择性清除。然而，目前还没有senolytics进入临床使用，其面临的最大挑战是细胞衰老的多方面、动态和高度异质性特征，尤其是当细胞受到不同刺激或压力时，经常导致senolytics在杀死SnCs方面表现出不同的的药物活性，甚至失效。因此，开发具有高效力、强特异性和广谱活性的senolytics仍然具有挑战性。

溶酶体作为细胞的“自杀袋”，负责细胞废物的降解和回收，感知和控制细胞能量稳态和新陈代谢。与不同SnCs之间的遗传信号变化不同，溶酶体中生物发生和分解代谢程序的广泛重塑是一个主要标志，在不同状态和不同来源的细胞衰老中通常共享。主要变化包括：(i)溶酶体的数量和质量显着增加；(ii)衰老相关酶的过度激活和积累，尤其是β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)；(iii)化学环境变化导致降解能力功能下降、脂质成分改变和未消化物质积累；(iv)与其他细胞器的协同相互作用，如溶酶体-线粒体串扰，加剧衰老表型。这些显着的改变极大地促进了细胞衰老并加速了疾病的组织重塑和病理生物学。更重要的是，它们还使SnCs的溶酶体比正常溶酶体更脆弱，更容易破裂。因此，SnCs功能失调的溶酶体代表了一种广谱且有前途的替代药理学靶点。然而，具有高特异性的溶酶体破坏的senolytics目前未有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种以衰老细胞易损的溶酶体为靶点，可以实现体外和体内实现衰老细胞的特异性清除的选择性破坏衰老细胞溶酶体的前药及其制备方法与应用。

本发明这种选择性破坏衰老细胞溶酶体的前药的结构式，如式Ⅰ所示：

本发明这种选择性破坏衰老细胞溶酶体的前药的制备方法，包括以下步骤：

1)化合物5的合成：将鞘氨醇和中间体4加入到溶剂中，接着加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，再接着将反应混合物在室温和氮气气氛下进行搅拌反应，反应完毕后，反应液用去离子水稀释并用CH₂Cl₂萃取，合并有机层并用无水Na₂SO₄干燥，然后进行过滤和减压浓缩，并将混合物进行纯化，得到化合物5；