[发明专利]一种三磷酸腺苷二钠的球形晶体的制备方法及应用

说明书

本发明提供了三磷酸腺苷二钠的球形晶体的制备方法及应用。具体地，本发明提供了如式I所示的化合物的球形晶体。本发明的晶体粒度均匀、纯度高、流动性好、不易聚结、堆密度高、便于分离和干燥。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种三磷酸腺苷二钠的球形晶体的制备方法及应用。

背景技术

三磷酸腺苷二钠，化学名：腺嘌呤核苷-5’-三磷酸酯二钠盐，分子式：C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃，分子量为551.09，结构式如下所示。

三磷酸腺苷二钠属于核苷酸的衍生物，是一种辅酶，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、核苷酸代谢。三磷酸腺苷二钠可以穿透血脑屏障，提高神经细胞膜性结构稳定性和重建能力，促进神经生长。临床用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病。

专利200710019776.8公开了一种三磷酸腺苷二钠的生产方法，采用氧化磷酸化的方法，具体包括反应、灭活、树脂纯化、脱色、超滤、结晶等步骤，工艺收率高，便于工业化生产，操作简便，安全环保。

专利201410333710.6公开了一种三磷酸腺苷二钠的生产方法，采其中腺苷和三氯氧磷在三乙酯溶剂中磷酸化反应，然后经过水解、静置分层、结晶、脱色、过滤、漂洗、烘干制得成品。本发明反应速率快、反应时间短、产品纯度高，但通过此方法制备所得产品晶形呈片状，这种晶体堆密度低、流动性差，不利于储存运输和下游应用。

颗粒形态是固体化工产品的重要特性之一，其显著影响生产下游的过滤分离、烘干过程和后期产品的加工、应用和储存等。三磷酸腺苷二钠通常为白色粉末状固体，在结晶后会得到片状晶习，晶体薄且易聚集，导致结晶后抽滤和烘干难度较大，给下游生产造成了挑战。

球形结晶技术是通过控制结晶条件，在架桥剂和聚结的作用下形成球形聚结体的技术，又称湿式聚结法。由于球形结晶有类球体形貌，具有极好的流动性和堆密度，在储存、运输、混合等应用方面有诸多优势。但湿式聚结受物质自身性质影响较大，并不适合所有物系。

由于球形结晶的优势明显，在各类固体产品改性中得到了众多的应用。专利201610988838.5公开了一种奈韦拉平中间体球形晶体的制备方法，晶体易于分离和烘干，且大大提高了产品的流动性。但对于三磷酸腺苷二钠，尚未发现任何专利和文献对其球形晶体制备过程进行报道，且由于三磷酸腺苷二钠本身的晶体成核生长性质，易爆发成核，晶体生长为片状，易聚结形成溶剂包藏，但其聚结体往往疏松、不规则。因此，开发制备三磷酸腺苷二钠的球形结晶很有必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种堆密度高、流动性好、不易聚结的三磷酸腺苷二钠球形晶体，以满足药物开发和应用的需要。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的三磷酸腺苷二钠的球形晶体的制备方法，包括如下步骤：

(1)提供三磷酸腺苷二钠原料于水中，搅拌配制成三磷酸腺苷二钠水溶液，其中，所述的三磷酸腺苷二钠水溶液为质量分数为5～42％的饱和或过饱和水溶液；

(2)结晶，所述的结晶步骤通过(Ia)-(Ib)进行：

(Ia)将溶液温度调节至35～50℃，加入不良溶剂，待晶体开始析出后，降温至25-35℃保温，然后继续滴加不良溶剂；

(Ib)将溶液降温至10-25℃并进行保温，从而析出晶体；

或所述的结晶步骤通过(II)进行：

(II)将溶液温度调节至0-10℃，加入不良溶剂，析出晶体；

(3)过滤步骤(2)中形成的固体，得到三磷酸腺苷二钠的球形晶体；