[发明专利]甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法，属于医药技术领域。所述共晶由甲磺酸仑伐替尼与没食子酸按摩尔比1:2结合形成；该共晶的X‑射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.94°、10.37°、15.96°、20.88°、23.12°、25.08°、27.66°、30.04°处具有特征峰。本发明将甲磺酸仑伐替尼和没食子酸制备成共晶，使甲磺酸仑伐替尼单体的溶解溶出能力得到提升，引湿性大幅降低，并消除了甲磺酸仑伐替尼的凝胶化，且该共晶稳定性良好，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法。

背景技术

甲磺酸仑伐替尼（Lenvatinib mesylate），是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，主要可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，从而抑制肿瘤生长，临床主要用于肝癌、甲状腺癌等癌症的治疗，具有广阔的应用前景。

甲磺酸仑伐替尼属于生物药剂学分类系统BCSⅡ类药物，其溶解性差，与水性介质接触时，会聚集交联发生凝胶化，影响其溶出度和生物利用度。

目前，市售制剂采用在制剂中加入碳酸钙以抑制甲磺酸仑伐替尼凝胶化，此外，现有技术还公开了在制剂中加入硅酸或其盐、碳酸镁、磷酸氢钙等无机小分子辅料以抑制其凝胶化，从而提高其生物利用度。专利CN112190583A公开了一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，该药物组合物中加入了胃粘膜保护剂铝碳酸镁，以实现抑制甲磺酸仑伐替尼凝胶化的目的，但是上述技术均需要通过在制剂中加入辅料，并结合制剂工艺克服甲磺酸仑伐替尼溶解溶出慢的缺陷。

除此之外，甲磺酸仑伐替尼还存在引湿性较强、稳定性较差的问题，以上理化性质的缺陷制约了相关制剂产品的开发。通过开发新的甲磺酸仑伐替尼新的结晶形式，改善其理化性质，提高其生物利用度，具有重要的研发价值。

共晶指两种或两种以上分子通过非共价相互作用以固定化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，药物共晶的组成中包含了一种或者一种以上的活性药物成分。药物与特定配体形成共晶后，可能会发生一系列改变，如溶解度和溶出速率上升，稳定性提高等。近年来，共晶技术越来越多地应用在难溶性药物开发领域，并展现出独特的优势。

专利CN111574359A公开了一种仑伐替尼-没食子酸共晶，所述共晶由仑伐替尼与没食子酸一水合物按摩尔比1:1结合形成，根据专利说明书中的描述可知，该共晶和上市药物甲磺酸仑伐替尼相比具有更低的引湿性。然而该专利提到的共晶与上市药物甲磺酸仑伐替尼单体相比并未提高其溶出速率，上述技术方案仍然存在不能改善产品溶出的缺陷。

发明内容

为了解决甲磺酸仑伐替尼水溶性差、引湿性强和易凝胶化等问题，本发明提供了一种甲磺酸仑伐替尼没食子酸共晶及其制备方法，将该共晶应用于后续的产品研发，可简化生产工艺，降低其工艺门槛和生产成本，具有良好的开发前景。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种共晶，由甲磺酸仑伐替尼与没食子酸按摩尔比1:2结合形成；

所述共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2θ角度为6.94°、10.37°、15.96°、20.88°、23.12°、25.08°、27.66°、30.04°处具有特征峰。