[发明专利]一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法。具体而言，所述混悬剂包含缓慢释放的含药微丸和立即释放的混悬基质，所述含药微丸包括含有盐酸氨溴索的缓释核芯、缓释包衣层和隔离包衣层，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索和调节剂。该混悬剂易于口服，稳定性高，释放行为良好，可维持较长时间的药效，降低了患者服药频次。

技术领域

本申请属于医药技术领域，涉及一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)又名盐酸溴环已胺醇,是一种新的黏痰溶解药,能促进支气管纤毛排空运动,有利于气道分泌物排出。临床上主要用于急慢性呼吸道疾患,特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，其祛痰作用强，是国内外临床上广泛使用的祛痰药之一。

目前已上市的盐酸氨溴索有片剂、胶囊剂、糖浆剂、缓释胶囊等形式,已上市售的片剂、胶囊剂、缓释胶囊等对于老人、儿童和有吞咽困难的患者存在服药顺应性差的问题。糖浆剂存在稳定性差，易变质，不宜长期贮存的问题。干混悬剂需要在服药前用水冲泡，且使用的剂量不方便根据患者体重、病情等情况进行调整等问题。本发明为即用型口服缓释混悬剂，已上市产品口服液每天服药3次、速释片每天服药2-3次，本缓释口服混悬剂每天仅需服药1次。但口服缓释的即用型液体制剂在实际生产和存储中存在较大的困难。例如，盐酸氨溴索易溶于水，如何避免盐酸氨溴索过快进入液体中或被过快吸收，从而满足缓慢释放或控制释放的要求，使得药效水平在较长时间内维持在治疗量水平。此外，在长期存储中，如何降低活性成分和辅料的降解杂质，从而保证制剂的安全性和稳定性；如何避免缓释部分中的活性成分释放到液体中，影响制剂的缓释效果；如何避免缓释部分崩解或溶解，使液体产生令人不快的沙粒感和药物味道。

ZL200910082237.8保护一种含有盐酸氨溴索的缓释微丸的组成及制备方法，该缓释微丸由速释丸心和缓释包衣层两部分组成。但该缓释微丸4小时已完全释放，且为胶囊形式。

现有技术中公开的盐酸氨溴索缓释制剂大多为缓释胶囊、片剂或重构型干混悬剂，并未研究和考察即用型混悬剂的组成、溶出和稳定性。

发明内容

本申请提供一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂，可稳定地控制盐酸氨溴索在胃肠道中缓慢释放，使得体内药效水平在较长时间内维持在治疗量水平，并且可防止在长期存储时盐酸氨溴索从缓释部分中迁移到液体中，溶液的稳定性高，释放行为良好，可降低患者服药次数，顺应性高。

本申请提供的混悬剂，可以有效的降低服用后的药峰浓度及提高药谷浓度，达到既不会因为药峰浓度过高产生副作用，也避免了因药物浓度太低而不能起到治疗效果，可在较长时间维持人体内的血液浓度大于等于治疗浓度，即大于等于30ng/ml。

在一些实施方案中，本申请提供的混悬剂为干混剂形式；在一些实施方案中，本申请提供的混悬剂为混悬液形式。

本申请提供的混悬剂，包含可缓慢释放的含药微丸和立即释放的混悬基质，所述含药微丸包括含有盐酸氨溴索的缓释核芯、缓释包衣层和隔离包衣层，所述立即释放的混悬基质中包含盐酸氨溴索和调节剂。在一些实施方案中，所述调节剂选自盐酸或含氯离子的盐；在一些实施方案中，所述调节剂可选自盐酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化铵中的一种或多种；在一些实施方案中，所述调节剂为盐酸。

本申请所述的“含氯离子的盐”是指可在水中可电离出氯离子的盐。