[发明专利]一种检测吉非替尼有关物质的分析方法

说明书

本发明涉及一种检测吉非替尼有关物质的分析方法，属于药物分析化学领域。具体而言涉及一种检测吉非替尼粗品及成品中有关物质为N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑(3‑吗啉‑4‑丙氧基)喹唑啉‑6‑甲氧基‑4‑胺的分析方法。常见的高效液相色谱法无法分离该有关物质与吉非替尼，本申请提供了一种超临界流体色谱法检测吉非替尼中该有关物质的方法，应用本发明提供的方法检测出的杂质峰与吉非替尼峰之间分离效果好，灵敏度、准确度高，采集时间短，专属性高，能更好地控制吉非替尼的产品质量。

技术领域

本发明属于药物分析化学领域，涉及一种检测吉非替尼有关物质的分析方法，具体涉及一种检测吉非替尼粗品及成品中有关物质为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-6-甲氧基-4-胺的分析方法。

背景技术

吉非替尼（Gefitinib）是由阿斯利康制药有限公司开发的一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感性突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗及适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。吉非替尼化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，化学结构如下所示。

式1。

2-硝基-4-甲氧基-5-（3-氯丙氧基）苯甲腈（式2化合物）是吉非替尼的关键起始物料，在市场上有广泛供应且价格低廉，后续中间体为固体易于纯化。然而，式2化合物作为起始原料会引入一些结构相近、难以分离除去的相关杂质，主要有：3-硝基-4-甲氧基-5-（3-氯丙氧基）苯甲腈（式3化合物）、2-硝基-3-（3-氯丙氧基）-4-甲氧基苯甲腈（式4化合物）、2,6-二硝基-4-甲氧基-5-（3-氯丙氧基）苯甲腈（式5化合物）、2-硝基-4-（3-氯丙氧基）-5-甲氧基苯甲腈（式6化合物），上述含有硝基芳烃的杂质是可能的潜在遗传毒性杂质，进一步地这些杂质可能会参与后续反应并形成新的杂质并残留至吉非替尼中。

N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-6-甲氧基-4-胺（式7化合物），就是由起始原料残留的杂质引入吉非替尼的一种位置异构的新杂质，具体是由式6化合物随原料一起参与后续反应最终形成的，式7化合物作为吉非替尼的有关物质，针对这个位置异构体杂质进行质量控制，以及发展该杂质的分析检测方法是十分必要的。式7化合物的结构式如下。

式7。

吉非替尼的制备工艺复杂，杂质多种多样，分离难度大，目前的杂质分析方法在系统适用性、易用性、经济性、分离效果等方面均存在不同的问题，如常见的高效液相色谱法无法分离有关物质式7化合物与吉非替尼。因此，急需一种灵敏度高、精密度高、专属性符合要求、分离度较好的分析方法，能够准确灵敏地检测该位置异构体（式7化合物）的含量的分析方法，以便能够在后续的合成工艺中有效控制吉非替尼原料药的质量。

发明内容

本申请一方面提供一种超临界流体色谱法检测吉非替尼中式7化合物的分析方法，包括：

式7。

色谱柱：亚乙基桥杂化颗粒为填充剂的色谱柱。

流动相：A为CO₂，B为醋酸铵甲醇溶液。

流速：1.3-1.7mL/min。

检测波长：245-249nm。

柱温：40-50℃。

采用如下的梯度洗脱程序：时间0 min /流动相A为92％；时间7 min /流动相A为92％；时间10 min /流动相A为60％；时间12 min /流动相A为60％；时间12.1 min /流动相A为92％；时间15 min /流动相A为92％。