[发明专利]羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途。本发明提供的羟考酮盐酸盐多晶型物具有以下晶型：晶型α、β、γ或δ，具有晶型α、δ的多晶型物可以通过恒温挥发溶剂获得，具有晶型β、γ的多晶型物可由具有晶型α的多晶型物置于高湿或高温条件下转晶获得。本发明所得羟考酮盐酸盐多晶型物纯度较高，具有优异的稳定性，且制备方法简单，工时短，结晶条件温和，所用试剂廉价易得，成本低，适用于工业生产和相关药物制剂的制备。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途。

背景技术

羟考酮(Oxycodone)为半合成的阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似，主要通过激动中枢神经系统内的阿片受体而起到镇痛作用，临床上用于缓解持续的中度到重度疼痛，其镇痛作用无封顶效应，属于麻醉类镇痛药物。羟考酮因生物利用度高，给药途径多，在临床上得到广泛应用。

盐酸羟考酮是羟考酮的药用原料药，用于盐酸羟考酮缓释片、盐酸羟考酮注射液及氨酚羟考酮等。盐酸羟考酮结构式为：

诺拉姆科有限公司申请了晶型专利(CN03819172.5，2011年专利权终止)，涉及羟考酮盐酸盐多晶型物，并具体公开了羟考酮盐酸盐的晶型A、I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII，及它们的制备方法。

晶型是原料药重要的理化性质之一，不同晶体具有不同的晶习和晶癖，在一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性等方面可能存在较大差异。这些差异会显著影响相应制剂的稳定性、溶出度和生物利用度等，进而影响药品的安全性和有效性。

目前已公开的盐酸羟考酮晶型的制备方法要么使用乙醇、异丙醇、丁醇、二噁烷等有机溶剂，要么结晶条件难以实现工业化生产。通过对市售盐酸羟考酮进行考察，发现其理化性质不尽人意，存在如结块、变色、杂质升高等问题。这些性状及纯度的改变会影响相应制剂的含量、均匀度、稳定性及用药安全。

因此，亟需开发出稳定性良好、纯度较高、制备方法简单、有利于工业化生产的羟考酮盐酸盐多晶型物。

发明内容

发明要解决的问题

本发明旨在提供性质稳定、纯度较高的羟考酮盐酸盐的多晶型物，以及步骤简单、成本低、有利于工业化生产的制备羟考酮盐酸盐的多晶型物的方法。

用于解决问题的方案

第一方面，本发明提供的羟考酮盐酸盐的多晶型物具有晶型α，其X射线粉末衍射图(XRPD)在2θ值为7.88±0.2°、11.94±0.2°和16.23±0.2°处具有特征峰。

优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为11.18±0.2°、13.10±0.2°、18.10±0.2°和20.21±0.2°的至少一处还具有特征峰。

更优选地，所述多晶型物的XRPD在2θ值为6.50±0.2°、10.40±0.2°、20.80±0.2°和25.68±0.2°的至少一处还具有特征峰。

最优选地，所述多晶型物的XRPD如图1所示。

优选地，所述多晶型物的热重分析图(TGA)在110±5℃处具有6.2％±1.2％的重量损失。

更优选地，所述多晶型物的TGA在500±5℃处还具有64.6％±1.2％的重量损失。

最优选地，所述多晶型物的TGA如图2所示。

优选地，所述多晶型物的差示扫描量热分析图(DSC)在95～105℃处具有吸热峰。

更优选地，所述多晶型物的DSC在270～280℃处还具有吸热峰。