[发明专利]去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种去甲基奥洛他定的中间体的合成方法，其特征在于，所述去甲基奥洛他定的中间体为(3-甲氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦，包括以下步骤：

加入第一溶剂、三苯基膦和第一原料，在保护气体氛围下，加热搅拌；

减压蒸馏至干，加水，加提取溶剂，分液保留有机相，有机相以中和碱溶液搅洗，分液保留有机相，有机相以干燥剂干燥后蒸馏至干；

加入重结晶溶剂，重结晶，抽滤得白色固体，将白色固体烘干至恒重；

所述第一原料为(3-溴丙基)(N-甲基)胺氢溴酸盐或3-溴丙胺氢溴酸盐；

当所述第一原料为所述(3-溴丙基)(N-甲基)胺氢溴酸盐时，制备得到的产物为(3-甲氨基丙基)三苯基溴化膦；当所述第一原料为所述3-溴丙胺氢溴酸盐时，制备得到的产物为(3-氨基丙基)三苯基溴化膦。

2.根据权利要求1所述的去甲基奥洛他定的中间体的合成方法，其特征在于，所述三苯基膦与所述(3-溴丙基)(N-甲基)胺氢溴酸盐摩尔比为1：（1.1~2.3）；

所述三苯基膦与所述3-溴丙胺氢溴酸盐摩尔比为1：（1.1~2.4）。

3.根据权利要求1所述的去甲基奥洛他定的中间体的合成方法，其特征在于，所述保护气体为氩气或氮气；

所述第一溶剂为异丙醇、丙醇、混丙醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇或异丁醇中的一种，所述第一溶剂与所述三苯基膦的质量比范围为（4~7）：1；

所述提取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或苯中的一种；所述水与所述三苯基膦的质量比范围为（5~7）：1，所述提取溶剂与所述三苯基膦的质量比范围为（10~15）：1；

所述中和碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、二乙胺或三乙胺中的一种；所述中和碱溶液的质量浓度范围为10%~30%，所述中和碱溶液中中和碱含量与所述三苯基膦的质量比范围为（0.2~0.6）：1；

所述干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛中的一种，所述干燥剂与三苯基膦的质量比范围为（0.5~1）：1；

所述重结晶溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯或乙醚中的一种；所述重结晶溶剂与所述三苯基膦的质量比范围为（1~2）：1。

4.根据权利要求3所述的去甲基奥洛他定的中间体的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂为异丙醇；

所述提取溶剂为二氯甲烷；

所述中和碱为氢氧化钠；

所述干燥剂为无水硫酸钠；

所述重结晶溶剂为四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的去甲基奥洛他定的中间体的合成方法，其特征在于，所述加热搅拌的过程具体为加热至75~82℃搅拌10~16小时；

所述重结晶的过程为升温至物料溶解的温度范围，所述物料溶解的温度范围为60~66℃，再降温至物料结晶的温度范围，所述物料结晶的温度范围为-5~5℃；

所述烘干的过程中温度控制在55~65℃。

6.一种去甲基奥洛他定的合成方法，所述去甲基奥洛他定为N-去甲基奥洛他定或N,N-去二甲基奥洛他定，其特征在于，包括以下步骤：

采用如权利要求1-5任一项所述的去甲基奥洛他定的中间体的合成方法制备第二原料，所述第二原料为(3-甲氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦；

加入所述第二原料和第二溶剂，开启搅拌，控温，加入金属还原剂，加完后控温，反应若干小时；

加入伊索克酸，控温搅拌若干小时，再降温，加入第一淬灭溶剂，再加入第二淬灭溶剂，最后加入水淬灭反应；

加入酸调节pH值，减压蒸馏至干，干品经柱层析分离；

当所述第二原料为(3-甲氨基丙基)三苯基溴化膦时，制备得到的产物为N-去甲基奥洛他定；当所述第二原料为(3-氨基丙基)三苯基溴化膦时，制备得到的产物为N,N-去二甲基奥洛他定。