[发明专利]去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法

说明书

本申请涉及药物合成领域，公开了一种去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法，去甲基奥洛他定的中间体的合成方法包括以下步骤：加入溶剂，三苯基膦和第一原料，在保护气体氛围下，加热搅拌；减压蒸馏至干，加水，加提取溶剂，分液保留有机相，有机相以中和碱溶液搅洗，分液保留有机相，有机相以干燥剂干燥后蒸馏至干；重结晶，抽滤得白色固体，将白色固体置于烘干至恒重；所述第一原料为(3‑溴丙基)(N‑甲基)胺氢溴酸盐或3‑溴丙胺氢溴酸盐。在本申请中，通过引入第一原料分别与三苯基膦反应，再直接中和去除中间体的溴化氢分子，以便在后续去甲基奥洛他定合成中减少金属还原剂用量，达到高效却安全风险降低的目的。

技术领域

本申请涉及药物合成领域，主要涉及一种去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法。

背景技术

N-去甲基奥洛他定以及N,N-去二甲基奥洛他定通常用于标定新型H₁受体拮抗剂盐酸奥洛他定中的杂质，以确定盐酸奥洛他定纯度。N-去甲基奥洛他定（N-DesMethylOlopatadine）化学名称：(Z)-11-[3-(甲氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸，2-[(11Z)-11-[3-(methylamino)

propylidene]-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl]acetic acid，CAS:113835-92-0。N,N-去二甲基奥洛他定（N,N-Didesmethyl Olopatadine）化学名称：(Z)-11-[3-(氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸，2-[(11Z)-11-[3-(amino)propylidene]-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl]acetic acid，CAS:113835-94-2。N-去甲基奥洛他定、N,N-去二甲基奥洛他定以及奥洛他定结构式分别如下式所示：

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现获取N-去甲基奥洛他定和N,N-去二甲基奥洛他定方法较少，可通过参考奥洛他定合成方法，在合成过程中将含有叔胺结构的化合物替换成含有伯胺或仲胺结构的化合物，再按奥洛他定合成方法合成得目标产物。

例如，EP0235796报道了以(3-溴丙基)三苯基溴化磷、甲胺、氨水为初始溶剂合成(3-甲氨基丙基)三苯基磷溴化物氢溴酸盐和(3-氨基丙基)三苯基磷溴化物氢溴酸盐，该两种氢溴酸盐与伊索克酸合成反式N-去甲基奥洛他定甲酯、N-去甲基奥洛他定甲酯、反式N,N-去二甲基奥洛他定甲酯和N,N-去二甲基奥洛他定甲酯，经柱层析得到N-去甲基奥洛他定甲酯和N,N-去二甲基奥洛他定甲酯。N-去甲基奥洛他定甲酯和N,N-去二甲基奥洛他定甲酯再水解得到N-去甲基奥洛他定和N,N-去二甲基奥洛他定。该合成方法中，合成过程需高温反应，涉及正丁基锂等危险化学品增大反应风险，反应步骤冗长导致整体收率严重降低。其合成路线如下式所示：

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因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本申请的目的在于提供一种去甲基奥洛他定及其中间体的合成方法，旨在解决现有N-去甲基奥洛他定和N,N-去二甲基奥洛他定合成路线复杂、收率低的问题。

本申请的技术方案如下：

一种去甲基奥洛他定的中间体的合成方法，其中，所述去甲基奥洛他定的中间体为(3-甲氨基丙基)三苯基溴化膦或(3-氨基丙基)三苯基溴化膦，包括以下步骤：

加入第一溶剂、三苯基膦和第一原料，在保护气体氛围下，加热搅拌；

减压蒸馏至干，加水，加提取溶剂，分液保留有机相，有机相以中和碱溶液搅洗，分液保留有机相，有机相以干燥剂干燥后蒸馏至干；

加入重结晶溶剂，重结晶，抽滤得白色固体，将白色固体置于烘干至恒重；

所述第一原料为(3-溴丙基)(N-甲基)胺氢溴酸盐或3-溴丙胺氢溴酸盐；