[发明专利]S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法

说明书

本申请属于化学合成技术领域，尤其涉及S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法。本申请的回收方法，包括：将重氮乙酸乙酯溶液、噁唑啉配体、催化剂、异丁烯和反应溶剂混合进行环丙烷化，得到二甲基环丙烷甲酸乙酯粗品；将二甲基环丙烷甲酸乙酯粗品、有机溶剂和无机碱混合水解，得到水解产物，除去水解产物的有机溶剂，得到水层产物；将水相产物萃取分相，得到有机层产物；将有机层产物、非质子有机溶剂、三级有机胺和磺酸酯化试剂混合进行活化，然后纯化，回收得到所述噁唑啉配体。本申请的回收方法，有效解决现有不对称合成S‑(+)‑2,2‑二甲基环丙烷甲酸方法中无法回收所用配体的问题。

技术领域

本申请属于化学合成技术领域，尤其涉及S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法。

背景技术

S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸，CAS号为[14590-53-5]，分子结构式为。S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸是合成西司他丁（一种肾脱氢二肽酶抑制剂）的关键中间体，西司他丁与亚胺培南的复方制剂适用于多重菌联合感染以及需氧菌和厌氧菌的混合感染。S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的化学合成方法主要有以下化学拆分方法和不对称合成。

化学拆分：首先合成出R,S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸，再通过拆分得到S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸。这种的方法的缺点是操作复杂，总收率不高，原子经济性低，产生大量的废弃物。如专利CH682485，采用L-肉碱盐酸盐为手性拆分试剂，经酰化、成盐酸盐、离子交换、成草酸盐、水解五步操作才能得到S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸。

不对称合成：1998年，Qinwei Wang等（Tetrahedron, 1989, 9, 3971）用异丁烯为原料，手性配体和铜盐为催化剂不对称合成S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸，此法收率较高，合成路线短，形成的废弃物少，原子经济性高，但手性配体十分昂贵，未能广泛的应用。

综上所述，由于不对称合成S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸需要的配体昂贵，且没有简单高效的回收配体的方法，导致S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的不对称合成法无法推广应用。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法，本申请可从S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的不对称合成中回收配体的方法，该回收方法具有回收率高、成本低及操作简单的优点，有效解决现有不对称合成S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸方法中无法回收所用配体的问题。

本申请提供了S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法，包括：

步骤1、将重氮乙酸乙酯溶液、噁唑啉配体、催化剂、异丁烯和反应溶剂混合进行环丙烷化反应，得到S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯粗品；

步骤2、将所述S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸乙酯粗品、有机溶剂和无机碱混合水解，得到水解产物，除去所述水解产物的有机溶剂，得到水层产物；

步骤3、将所述水相产物进行萃取分相，得到有机层产物和水相产物；

步骤4、将所述有机层产物、非质子有机溶剂、三级有机胺和磺酸酯化试剂混合进行活化，然后进行纯化后回收得到所述噁唑啉配体。

另一实施例中，步骤1和步骤4中，所述噁唑啉配体包括(R,R)-(+)-2,2’-异亚丙基双(4-叔丁基-2-噁唑啉)、(S,S)-(+)-2,2’-异亚丙基双(4-叔丁基-2-噁唑啉)、(R,R)-(+)-2,2’-异亚丙基双(4-异丙基-2-噁唑啉)和(S,S)-(+)-2,2’-异亚丙基双(4-异丙基-2-噁唑啉)中的一种或多种。

另一实施例中，步骤1中，所述催化剂选自三氟甲磺酸亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟乙酸铜和醋酸铜中的一种或多种；