[发明专利]奥拉帕利晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种奥拉帕利晶型的制备方法，包括以下步骤：i)将奥拉帕利溶解在溶剂中得到奥拉帕利溶液；ii)将奥拉帕利溶液滴加到纯水或含水溶剂中；然后过滤干燥。采用本发明方法获得奥拉帕利晶型，因晶体尺寸较大，因此湿品中水含量低，解决了针状晶体常有的过滤困难、过滤洗涤效率差、烘干时间长、残留溶剂容易超标、杂质容易超标等技术问题。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种奥拉帕利晶型及其制备方法。

背景技术

奥拉帕利的化合物名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。其化学式为C₂₄H₂₃FN₄O₃，相对分子质量是434.46，结构式如下：

CN101528714A公开了奥拉帕利的晶型A，其粉末XRPD特征峰2θ°(±0.1°)为10.5、12.0、14.0、17.8、21.1、21.7、22.3、24.3、26.1和29.2，晶型A的DSC表征：当以10℃/分钟从25℃加热到325℃时会在210.1℃±1℃开始熔化。晶型A的制备方法为：将二氯甲烷和乙腈中结晶所得的奥拉帕利用乙醇和水处理，干燥即得；或者将奥拉帕利悬浮于水和C_1-2醇混合物中，加热回流后冷却并加入晶型A晶种，干燥即得。

CN102238945A公开了奥拉帕利晶体形式H，该晶型是在将浆料在50℃的热水中搅拌48小时所得，其粉末XRPD特征峰2θ°(±0.1°)为：6.5、6.9、8.4、12.8以及附加峰：15.1、16.5、16.8、19.9、20.3。晶体形式H的水总量约为4.7重量％。形式H的DSC在以10℃/分钟从0℃加热至300℃时表现出多达115℃的宽脱水吸热，接着125-175℃之间相变，观察到在208.0℃±1℃开始的锐吸热与晶型A的熔融一致。

CN101528714A还公开了一种溶剂合物晶型，其粉末XRPD特征峰2θ°通常包含：7.0-7.5、10.1-10.6、15.1-15.6、18.5-19.0、21.0-21.5、24.8-25.3、27.0-27.5。

CN101821242A公开了奥拉帕利的游离碱晶型L，该晶型是在任选最多30％v/v水的有机溶剂中浆化奥拉帕利所得，其粉末XRPD特征峰2θ°(±0.1°)为：14.4、17.2、17.5、18.8、23.0以及附加峰：10.4、13.6、25.1。晶型L的DSC表征：当以10℃/分钟从25℃加热到325℃时，晶型L将在198.5℃±1℃开始熔融，第二吸热峰与由熔融的晶型L转化的晶型A的熔融相对应。

通常，制备晶型过程中，固液分离后得到的湿品，颗粒太碎所含溶剂太多，容易出现过滤困难、过滤洗涤效率差、烘干时间长、残留溶剂超标、杂质超标等一系列问题。

发明内容

第一方面，本发明提供一种奥拉帕利晶型的制备方法，包括以下步骤：

i)将奥拉帕利溶解在溶剂中得到奥拉帕利溶液；

ii)将奥拉帕利溶液滴加到纯水或含水溶剂中；然后过滤干燥。

在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂选自醇类、酮类、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂。

在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、DMF、DMSO中至少一种与水组成的混合溶剂。

在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂选自甲醇、乙醇、DMF中至少一种与水组成的混合溶剂；例如选自甲醇、乙醇、DMF中任意一种与水组成的混合溶剂。

在本发明的一些实施方案中，步骤i中的溶剂为乙醇水溶液，乙醇与水的体积比为10:1～1:10。