[发明专利]一种利用平推流反应器快速可控制备乙交酯-丙交酯共聚物的方法

说明书

本发明提供了一种利用平推流反应器制备乙交酯‑丙交酯共聚物的方法。本发明提供的方法与以往报道的方法相比，具有以下有益之处：1)所使用的催化体系生物毒性低，并且易于从产物中除去，实验证明所得产物无明显细胞毒性，能够用于生物医药领域；2)所使用的催化体系具有极高的催化活性，反应时间为几毫秒至几百毫秒内，利用平推流反应器实现分子量和分子量分布的控制；3)乙交酯和丙交酯在该催化体系下具有近似的聚合活性，通过调控平推流反应器中乙交酯和丙交酯的进料速率，可以调控所得PLGA的序列分布。

技术领域

本发明涉及高分子材料及化学化工领域，具体的，本发明涉及一种利用平推流反应器制备乙交酯-丙交酯共聚物的方法。

背景技术

乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)是脂肪族聚酯中的一个重要成员，由于该聚合物优良的生物降解性，生物相容性和机械性能，已经获得了美国食品和药物监督管理局(FDA)的批准，并广泛应用于手术缝合线、药物载体等领域；乙交酯-丙交酯共聚物的实际应用与其自身的水解性能、热力学性能和力学性能密切相关。乙交酯-丙交酯共聚物的性质除了与分子量、分子量分布、单体组成等参数相关外，很大程度上还取决于微观结构和单体序列分布。例如，在聚合物的单体组成相同时，具有交替序列结构的PLGA，其降解速率几乎呈线性变化，而具有无规序列结构的PLGA，其降解速率呈现指数变化(J.Am.Chem.Soc.2012,134,16352-16359)。

乙交酯-丙交酯共聚物可以由乳酸和乙醇酸直接缩聚得到，但分子量低，无实际应用价值。另一种方法是利用乙交酯和丙交酯开环共聚制备，这种方法具有原子经济性、分子量可控、分散性低、端基可控等优点。目前用于乙交酯和丙交酯开环共聚的催化剂主要是辛酸亚锡，但其在聚合物中的残留具有潜在的健康风险。文献也报道了其他金属催化剂用于乙交酯和丙交酯的开环共聚，如水杨酸铋、乳酸锌、乙酰乙酸锆等(Polym.Chem.2014,52,1130-1138；Macromol.Chem.Phys.1998,199,1081-1087；Macromolecules 2001,34,5090-5098)。

目前合成乙交酯-丙交酯共聚物的问题主要在于乙交酯的反应活性远大于丙交酯的反应活性，因而很难直接合成具有无规序列结构的PLGA，而只能得到具有梯度序列结构分布的PLGA，即在聚合物链的前半段为乙交酯富集区域，而在链的后半段则主要为丙交酯序列。虽然在高温条件下利用金属催化剂通过酯交换反应可以使得单体序列结构趋向无规，但会使得分子量分布变宽，且温度高容易造成PLGA黄变，同时金属催化剂的残留具有潜在的健康风险。

最近，有机催化剂被广泛应用于开环聚合。但传统的有机催化剂使得丙交酯和乙交酯的反应活性差别更大，例如室温下1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)催化乙交酯和丙交酯聚合，测得的单体竞聚率为(Ind.Eng.Chem.Res.2021,60(41),14685-14700)。这种巨大的反应活性差异导致丙交酯和乙交酯共聚时，只能得到乙交酯均聚物，无法得到共聚物。

本发明中所使用的二元催化体系可以很好地解决乙交酯和丙交酯的反应活性差异大的问题。使用该催化体系进行开环聚合反应时，乙交酯和丙交酯具有近似的反应活性，实验测得的竞聚率分别是和并且反应速率极快，可以在几毫秒至几百毫秒内完成聚合反应。

利用本发明中的二元催化体系在常用的釜式反应器中制备PLGA时，由于反应过快无法实现聚合反应的控制，得到的PLGA具有较宽的分子量分布。使用平推流反应器可以很好的解决这一问题，通过控制进料速率可以有效控制保留时间，从而控制聚合物的分子量和分子量分布；此外，通过调控乙交酯和丙交酯的进料速率，可以有效调控所得PLGA的序列分布结构。