[发明专利]一种普瑞巴林缓释片

说明书

本公开提供一种普瑞巴林缓释片，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯N60K，通过改善制剂处方在溶出介质pH6.8磷酸盐溶液中的释放速度和释放度，减小与溶出介质0.06mol/L盐酸溶液中的差异，提高药物在餐后和空腹下的生物利用度。

技术领域

本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种普瑞巴林缓释制剂，适合每日服用一次。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)，化学名称为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基已酸，是一种新型钙离子通道调节剂(非γ-丁酸(GABA)受体激动剂或拮抗剂)，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。目前上市的普瑞巴林剂型为速释剂型(Lyrica)和缓释剂型相比于速释剂型每日服用2-3次，缓释剂型每日服用一次可明显改善患者的服药依从性，降低或防止出现与剂量有关的不良反应(通过降低峰血药浓度Cmax)，并提高疗效(通过增加有效血药浓度维持的时间)。然而，在开发每日给药一次的普瑞巴林剂型时存在一些问题。首先，已上市产品缓释剂型具有明显食物效应，较在进食后服用药物来说，空腹服药生物利用度明显降低，从非专利文献(Pharmacology Studies.Clin Drug Investig 34,617–626(2014).)的数据可以看出，晚上空腹服用后，缓释制剂的AUC相比于速释制剂AUC下降了40％，并且，说明书中还指出当患者错过晚餐后服用药物，应在睡前进食或早餐后补充服用不仅导致患者的依从性下降，而且还会增加患者用药的安全有效的风险。其次，普瑞巴林是通过L-氨基酸输送系统进行吸收，其并不显示均匀的胃肠道吸收。临床研究表明，普瑞巴林在小肠和升结肠吸收良好，但是超过结肠肝曲以后，其吸收非常差。这表示普瑞巴林的平均吸收窗为6小时或更短，如果开发成普通缓释制剂，当其约6小时后转移至结肠肝曲，这些药物将被浪费，不能发挥任何作用。很显然，对于这样有吸收窗药物，应当设计出不仅能以控制的速率释放药物，并且能在很长的时间让药物保持在胃肠道上部的有效的缓释制剂。

专利CN101330907A公开了一种用于每日一次的含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂的缓释剂型，该剂型通过溶胀后尺寸变化引起胃滞留。但是，该制剂存在着一定的突释效应，不利于控制药物缓慢平稳的释放；且该制剂快速溶胀后的尺寸并未显著大于人体幽门的直径，根据患者各自的肠胃条件，不能排除穿过幽门的可能性，由此导致未能出现缓释模式。此外，还存在剂型的基质刚性在24小时后显著降低的缺点。专利CN103702664A涉及一种具有两相控释系统的普瑞巴林缓释片，但由于其制备过程使用了湿法制粒工艺，不易放大，放大后产品的一致性也存在着一定的风险。专利CN103585098A公开了一种含有普瑞巴林的控释制剂及其制备方法。然而，由于所述剂型不是胃滞留型，可能会产生其不仅在小肠上段(普瑞巴林的主要吸收部位)释放普瑞巴林，而且在其他部位(如小肠下段)释放普瑞巴林。

发明内容

本公开的目的在于提供一种普瑞巴林的缓释制剂，通过改善制剂处方在溶出介质pH6.8磷酸盐溶液中的释放速度和释放度，减小与溶出介质0.06mol/L盐酸溶液中的差异，提高药物在餐后和空腹下的生物利用度。与上市产品相比，空腹服用后生物利用度更高。

本公开提供的缓释制剂，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯，所述聚氧乙烯的分子量为1×10⁶～3×10⁶，优选聚氧乙烯的分子量为2×10⁶。在某些实施方案中，聚氧乙烯为聚氧乙烯N60K。

对于经口服的固体剂型，凝胶骨架材料可提供结构完整性并有助于控制或延长药物释放的速率及其他功用。海藻酸盐能在pH值较低时(即胃液环境下)形成凝胶层，利用海藻酸盐这种溶胀胶凝的特性，可以延长药物在胃中的滞留时间，从而增大某些药物的吸收窗，提高药物生物利用度。水溶性海藻酸盐与钙离子作用，可以迅速形成具有良好凝胶强度的热不可逆凝胶基质。