[发明专利]一种放射性同位素碳-14标记瑞德西韦及其制备方法

说明书

本申请公开一种放射性同位素碳‑14标记瑞德西韦及其制备方法，所述碳‑14标记位点为瑞德西韦分子中吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪标记单元的4‑位碳原子，其结构式如下：星号标示碳‑14标记位点。

技术领域

本发明属于放射性化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳-14标记瑞德西韦(2- 乙基丁基-N-((S)-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基[4-¹⁴C]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基]甲氧基}(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯)及其制备方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)是研发的一种RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，它能够被RdRp利用并合成RNA，从而阻断病毒RNA的合成。它属于核苷类抗病毒药物，对病原性RNA病毒具有优异的广谱抗病毒活性。

瑞德西韦早期被研究用于抗埃博拉病毒，目前还处于III期临床实验中。为初步评价瑞德西韦在用于治疗新冠病毒时对人体的安全性和有效性，31批次的I-III期临床试验在全球范围内先后展开。很多学者、医药企业和医院对该化合物的合成工艺、毒理药理、临床药效、安全性等方面开展了诸多的研究[Cell Res,2020,30(3):269-271；Nat Commun,2020,11(1): 1-14；N Engl J Med,2020,382(10):929-936；Proc Natl Acad Sci USA,2020,117(12): 6771-6776]。

新药临床前安全性评价和药物代谢研究是创制新药进入市场前不可或缺的重要环节，其目的是客观反映新药对人类健康危害程度，是判断药物能否进入临床试验的第一要素。美各国有关药物代谢产物安全性试验技术的导则中均指出：药物代谢与安全评价研究需首先考虑核与非核联用技术(FDA,2016；EMA,2013；MHW,2001)。所谓核技术即新药的放射性同位素示踪技术，该技术是利用放射性同位素(首选碳-14，其次是氚等)标记药物开展非临床/临床新药DMPK(药物代谢及动力学)研究中必不可少的一种现代分析技术，具有溯源追踪、痕量精准等优点，是国际公认的研究新药物质平衡、组织分布、代谢物谱分析等内容的金标准，可定量反映代谢物的比例[Lappin G,Temple S.Radiotracers in drugdevelopment [M].Florida:CRC Press,TaylorFrancis Group,2006；Roberts D,LockleyW.Radiochemistry, a vital role supporting drug development[J].Drug DiscoveryWorld,2004,Fall Issue:59-64]。

文献报道了一种氰基碳-14标记瑞德西韦及其合成方法：以三甲基硅[¹⁴C]氰为同位素原料，经五步放射性合成反应制备了氰基碳-14标记瑞德西韦；该方法合成路线短，反应总放化收率高，产生放射性废物较少[Therapeutic efficacy of the small moleculeGS-5734against Ebola virus in rhesus monkeys[J].Nature,2016,531(7594):381-385]。需要指出的是，该标记物以分子环骨架之外的氰基碳为标记位点，氰基从分子环骨架脱落而引起瑞德西韦主代谢碎片在放射性药代动力学试验中无法被追踪，最终将导致药代动力学试验失败[液相放射性色谱技术在药物代谢研究中的应用[M]//钟大放,李桦.药物设计和开发中的药物代谢—基本原理和实践.北京:人民军医出版社,2011:201；同位素示踪技术在创新药物代谢动力学研究中的应用[M]//魏敏吉，赵明.创新药物药代动力学研究与评价[M].北京:北京大学医学出版社，2008:354]。