[发明专利]一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物及其应用

说明书

本发明公开了一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物及其应用。所述生物标志物包括SH2D1A基因，所述SH2D1A基因NM_002351第2号外显子c.154_201+87inv倒位突变。本发明首次发现SH2D1A基因NM_002351:exon2:c.154_201+87inv倒位突变与XLP疾病密切相关，能够导致X连锁淋巴增生症的发生，在一定程度上扩充了SH2D1A基因的突变谱，有利于X连锁淋巴增生症的早期诊断和筛查。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，涉及一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物及其应用。

背景技术

X连锁淋巴增生症(X-linked lymphoproliferative disease，XLP)，又称X连锁淋巴组织增生综合征，包括XLP1和XLP2两个亚型，XLP1型是最常见的类型(约占60％)，它是由编码信号淋巴细胞激活分子(SLAM)相关蛋白(SAP，也称为SH2结构域蛋白1A[SH2D1A]或DSHP)基因突变引起的一种X连锁隐性遗传病，SAP缺陷会导致淋巴细胞对EB病毒应答中发生无限制增殖，并且出现自然杀伤(NK)细胞功能障碍，以EBV感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B细胞淋巴瘤为主要临床特点。

SH2D1A基因半合子(男性)或纯合突变(女性)，导致SAP蛋白表达减少，不能正常参与免疫细胞间的信号转导，而致T/B细胞相互作用异常、使NK细胞介导的细胞毒作用缺陷，最终导致XLP1的发生。

SH2D1A基因位于于人X染色体q25上，全长2523bp，编码129个氨基酸，蛋白细胞浆表达，NCBI Gene ID:4068，SH2D1A基因突变类型包括插入、缺失、错义及剪切突变等。值得注意的是，突变类型与临床表型的严重程度不相关，所以与XLP1的鉴别诊断主要依赖于基因检测，尽早的诊断及进行造血干细胞移植，对XLP患者预后改善十分重要。

现有技术中常通过检测SH2D1A基因突变来辅助诊断XLP-1型X连锁淋巴增生症，基因突变形式包括大片段缺失、小片段缺失、无义突变、错义突变和剪切异常，如郭霞等公开了127种与XLP-1型X连锁淋巴增生症相关的SH2D1A基因突变(参见：郭霞,唐雪,高举,等.X-连锁淋巴增殖性疾病分子机制和诊治进展[J].国际输血及血液学杂志,2018,41(5):5.)，然而并不能完全表征所有XLP-1型X连锁淋巴增生症患者。

综上所述，补充开发新的XLP-1型X连锁淋巴增生症的检测标志物指标，以提高检出率，对于X连锁淋巴增生症治疗领域具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物及其应用，本发明首次发现SH2D1A基因NM_002351第2号外显子c.154_201+87inv倒位突变与X连锁淋巴增生症密切相关，从而可将其作为检测X连锁淋巴增生症的标志物，扩充了SH2D1A基因的突变谱，有利于X连锁淋巴增生症的早期诊断和筛查。

为达上述目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种与X连锁淋巴增生症相关的生物标志物，所述生物标志物包括SH2D1A基因，所述SH2D1A基因NM_002351第2号外显子c.154_201+87inv倒位突变。

本发明首次发现SH2D1A基因一个新的突变位点，与SH2D1A野生型基因相比，核苷酸NM_002351:exon2:c.154_201+87inv倒位突变，且与XLP疾病密切相关，c.154_201+87inv倒位突变可造成mRNA发生异常剪切，并或可诱发无义介导的mRNA提前降解，形成截短蛋白，造成SAP蛋白发生缺陷，导致淋巴细胞对EB病毒应答中发生无限制增殖以及自然杀伤(NK)细胞功能障碍，进而导致X连锁淋巴增生症的发生。在一定程度上扩充了SH2D1A基因的突变谱，有利于X连锁淋巴增生症的早期诊断和筛查。

优选地，所述SH2D1A基因的核酸序列包括SEQ ID NO.1所示的序列。